Encefalopatía epiléptica con activación de punta-onda durante el sueño (EE-SWAS)

1. Definición, clasificación y terminología

La encefalopatía epiléptica con activación de punta-onda durante el sueño (EE-SWAS) es un síndrome epiléptico poco frecuente de la niñez, caracterizado por epilepsia de inicio infantil acompañada de deterioro cognitivo y conductual adquirido, junto con un patrón electroencefalográfico típico de descargas epileptiformes continuas durante el sueño lentothelancet.compubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Históricamente, esta condición se describió como “estatus epiléptico eléctrico durante el sueño lento” (ESES, por sus siglas en inglés) o “ondas-puntas continuas durante el sueño de ondas lentas” (CSWS, continuous spike-and-wave during slow-wave sleep), enfatizando su rasgo electroencefalográfico principal: complejos punta-onda generalizados que ocupan gran parte del sueño no-REMpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En español también se ha denominado “estado epiléptico eléctrico del sueño lento”, destacando la naturaleza subclínica y continua de la actividad epileptiforme durante el sueño.

Es muy importante distinguir la terminología actual: ESES suele reservarse para referirse únicamente al patrón EEG característico (actividad punta-onda abundante o “estatus eléctrico” en sueño), mientras que CSWS o EE-SWAS denotan el síndrome electroclínico completo, que incluye las manifestaciones neurocognitivas asociadaspmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sin embargo, en la práctica clínica ambos términos a menudo se usan indistintamentepmc.ncbi.nlm.nih.gov. Según la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), ya no es obligatorio que el índice punta-onda alcance el umbral clásico de 85% del sueño para diagnosticar este síndrome; se acepta un porcentaje menor (por ejemplo >50–60% de sueño lento con paroxismos) si existe la clínica típicapmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, se habla de formas “típicas” (índice punta-onda ≥85%) y “atípicas” (índice 50–85%) de ESES, siendo estas últimas de manifestaciones más focales o menos severaspmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Dentro del espectro de EE-SWAS se incluyen síndromes relacionados: el más conocido es el síndrome de Landau-Kleffner (LKS) o afasia epiléptica adquirida. En el LKS, a diferencia del CSWS típico, el déficit principal es una regresión del lenguaje (afasia adquirida), generalmente entre los 3–8 años, asociada a descargas epileptiformes continuas predominantes en regiones temporales durante el sueño, sin un deterioro cognitivo global tan marcadopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Aproximadamente dos tercios de los niños con LKS presentan también crisis epilépticas (focales motoras, tónico-clónicas generalizadas o ausencias atípicas)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Algunos autores proponen que LKS forma parte del espectro de ESES/CSWS, ya que comparten el patrón EEG de sueño y pueden evolucionar uno al otro (se han descrito casos que inician como LKS focal y progresan a un cuadro CSWS más difuso)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. No obstante, la mayoría de expertos mantiene al LKS como entidad separada dada sus características clínicas específicas (afectación prominente del lenguaje verbal con agnosia auditiva verbal) y localización EEG distintiva (descargas temporales bilaterales)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Otros términos históricos vinculados a este espectro son la epilepsia parcial benigna atípica o síndrome de Penélope (descripciones previas de epilepsias focales infantiles que “degeneran” con deterioro cognitivo y patrones ESES). En la clasificación ILAE 2017–2022, todo este cuadro se engloba dentro de las encefalopatías epilépticas y/o del desarrollo con activación de punta-onda en sueño (en inglés DEE-SWAS), reconociéndolo oficialmente como un síndrome epiléptico dependiente de la edad pediátricaseizure-journal.comseizure-journal.com.

Epidemiología: La EE-SWAS/ESES es rara; se estima que representa alrededor de 0,2–0,5% de todas las epilepsias de la infanciapubmed.ncbi.nlm.nih.gov o aproximadamente 0,5–0,6% de los niños epilépticos atendidos en centros terciariospmc.ncbi.nlm.nih.gov. Predomina en niños de edad escolar (pico entre 4 y 5 años) y suele manifestarse durante un período crítico del desarrollo cognitivo-lingüísticoseizure-journal.com. No hay clara predilección por sexo. Suele ser un síndrome auto-limitado en el tiempo: la actividad EEG continua se inicia típicamente pocos años después del comienzo de las crisis epilépticas y tiende a remitir espontáneamente en la adolescencia (hacia la mitad de la segunda década de vida)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sin embargo, esta resolución “espontánea” no siempre implica recuperación – muchos pacientes quedan con secuelas neurocognitivas permanentes, especialmente si el síndrome duró varios añospmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Además, se han reportado casos excepcionales de persistencia del patrón ESES en adultos jóvenespmc.ncbi.nlm.nih.gov. Todo ello justifica que se considere una encefalopatía epiléptica del desarrollo: la actividad epileptiforme intensa propia del síndrome contribuye por sí misma al daño cognitivo-conductual, más allá de la etiología subyacentepmc.ncbi.nlm.nih.gov.

2. Fisiopatología y bases genéticas

La EE-SWAS es un síndrome heterogéneo en su origen. Puede presentarse en niños sin antecedentes neurológicos previos (“casos idiopáticos” o criptogénicos), pero en una proporción importante existe una causa identificable subyacente. Estudios recientes revelan que alrededor de 40–45% de los casos de ESES/CSWS se asocian a alguna lesión cerebral estructural o etiología metabólica identificada, por ejemplo malformaciones corticales, secuelas de lesiones perinatales (infartos o hemorragias neonatales del tálamo), esclerosis tuberosa, etc. Otro ~18% se ha vinculado a alteraciones genéticas monogénicas específicas, quedando cerca del 39% como etiología desconocida o criptogénica pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Entre las causas estructurales, se ha destacado en años recientes el papel del tálamo: lesiones tempranas del tálamo (infartos o hemorragias neonatales, por ejemplo) parecen predisponer de forma marcada al desarrollo posterior de ESES en la infanciapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, niños con daño talámico unilateral pueden evolucionar a ESES focal, y aquellos con lesiones talámicas bilaterales o mediodorsales suelen presentar las formas típicas más difusas de ESES con mayor deterioro cognitivo agudopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Incluso en pacientes sin lesiones visibles en RM, estudios volumétricos han encontrado que el volumen talámico total está significativamente disminuido en niños con ESES en comparación con controles y con epilépticos focales benignospmc.ncbi.nlm.nih.gov. Esto sugiere que el tálamo (estructura clave en la regulación de la actividad cortical durante el sueño lento) juega un papel central en la fisiopatología, facilitando la sincronización bilateral de las descargas durante el sueñopmc.ncbi.nlm.nih.gov. La hipótesis clásica de “sincronía bilateral secundaria” plantea que una descarga epileptiforme focal (por ejemplo, en corteza perisilviana) puede generalizarse durante el sueño a través de circuitos tálamo-corticales, resultando en la apariencia EEG difusa de ESES.

Otra teoría fisiopatológica actual es la del “desequilibrio de la homeostasis sináptica del sueño”. Durante el sueño de ondas lentas normal, ocurren procesos de debilitamiento y poda sináptica que “limpian” o consolidan las conexiones neuronales formadas durante la vigilia, lo cual es crítico para el aprendizaje y la plasticidad cerebral en desarrollo. En la EE-SWAS, la intensa actividad de puntas-ondas impediría estos procesos homeostáticos del sueño, alterando la dinámica normal de las oscilaciones lentas y el balance excitación-inhibición en la cortezapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estudios han observado que durante el periodo activo de CSWS desaparece el patrón normal de actividad lenta sináptica en el EEG de sueño, y que éste se recupera tras la remisión del síndromepmc.ncbi.nlm.nih.gov. Se postula que las descargas epileptiformes continuas “sobrescriben” el sueño profundo, impidiendo la maduración sináptica normal y ocasionando así disfunción en los circuitos neuronales en desarrollopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Este mecanismo explicaría por qué la actividad epiléptica per se causa deterioro cognitivo-conductual en estos pacientes (concepto de encefalopatía epiléptica) incluso independientemente de la lesión cerebral subyacente pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En resumen, el cerebro infantil en desarrollo, cuya plasticidad depende en parte del sueño profundo, sufre un impacto negativo por la actividad epileptiforme sostenida durante el mismo, resultando en regresión o enlentecimiento del desarrollo cognitivopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Bases genéticas: En la última década se han identificado varios genes asociados al espectro de epilepsia tipo CSWS/Landau-Kleffner (epilepsy-aphasia spectrum). El gen más claramente implicado es GRIN2A, que codifica la subunidad GluN2A de los receptores glutamatérgicos NMDA en sinapsis excitatorias. Tres estudios publicados simultáneamente en 2013 revelaron mutaciones patogénicas en GRIN2A en alrededor del 9–20% de los niños con epilepsia del espectro rolándico atípico o síndrome epilepsia-afasia (incluyendo ESES/CSWS y LKS) epilepsygenetics.blog. Muchas de estas mutaciones eran de novo (no heredadas) epilepsygenetics.blog. Además, mutaciones de GRIN2A se encontraron en ~5% de pacientes con epilepsia rolándica típica (autolimitada), lo que sugiere que alteraciones en este gen conforman un continuo fenotípico desde las epilepsias focales benignas hasta las encefalopatías graves con ESESepilepsygenetics.blogepilepsygenetics.blog. El receptor NMDA juega un papel crucial en la plasticidad sináptica y los circuitos de lenguaje, por lo que defectos en GRIN2A podrían predisponer especialmente a las manifestaciones de tipo afasia epiléptica del LKSpmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, la proteína GluN2A se expresa en alta concentración en regiones auditivas y de lenguaje, lo que podría explicar la susceptibilidad a desarrollar agnosia verbal y epilepsia en esas áreaspmc.ncbi.nlm.nih.gov. Un hallazgo interesante es que los pacientes con mutación de GRIN2A parecen responder bien a terapias inmunomoduladoras, particularmente a inmunoglobulina intravenosapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Esto sugiere que en algunos casos la mutación podría desencadenar mecanismos inflamatorios o autoinmunes, aunque la conexión no se comprende del todo. Por otro lado, el descubrimiento de GRIN2A ha abierto la puerta a explorar terapias dirigidas según el efecto funcional de la mutación: por ejemplo, si la mutación causa una ganancia de función del receptor NMDA (excesiva actividad excitatoria), se ha propuesto usar antagonistas no competitivos del NMDA (como memantina); si provoca pérdida de función, potenciar la vía NMDA con co-agonistas podría ser útilpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estos enfoques de medicina de precisión están aún en fase experimental.

Además de GRIN2A, se han identificado múltiples otros genes en algunos pacientes con EE-SWAS, reflejando la heterogeneidad genética del síndrome. Entre ellos destacan mutaciones en: CNKSR2 (Xp22.12, asociado a discapacidad intelectual ligada al X con ESES), SCN2A, SCN1A, KCNQ2, KCNA2, SLC9A6, HIVEP2, FRRS1L, PAK1, SYNGAP1, etc, e incluso genes típicos de encefalopatías epilépticas precoces como CDKL5 o DYNC1H1pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Muchos de estos casos genéticos corresponden a síndromes complejos donde ESES es parte del fenotipo (por ejemplo, CNKSR2 causa un síndrome con epilepsia y déficits del lenguaje; SLC9A6 mutado causa síndrome de Christianson con autismo, ataxia y a veces ESES). Cabe mencionar que no se han identificado autoanticuerpos específicos asociados a ESES; sin embargo, la hipótesis autoinmune se ha planteado dado el éxito de corticoides e inmunoglobulina en algunos pacientes.

En resumen, la fisiopatología de EE-SWAS involucra un circuito epileptogénico tálamo-cortical que genera descargas difusas en sueño y produce daño funcional en redes cerebrales en desarrollo mediante interferencia con la plasticidad sináptica del sueño. Factores genéticos (mutaciones en genes de canales iónicos o receptores sinápticos) y lesiones estructurales (especialmente en tálamo o corteza perisilviana) actúan como disparadores de este proceso en cerebros infantiles susceptibles. La interacción exacta entre estos factores aún se investiga, pero cada vez se reconoce más la necesidad de tratar precozmente este síndrome para mitigar sus efectos en el neurodesarrollo pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

3. Diagnóstico clínico y electroencefalográfico

Manifestaciones clínicas: Los niños con EE-SWAS/ESES suelen presentar una combinación de crisis epilépticas y deterioro neurocognitivo progresivo. El inicio típico es con crisis epilépticas alrededor de los 4–8 años (aunque puede ser tan temprano como los 2–3 años en algunos casos)aesnet.org. Las convulsiones pueden ser de diversos tipos: frecuentemente crisis focales motoras o sensitivo-motoras (p. ej., convulsiones hemifaciales, afasia epiléptica transitoria), a veces crisis generalizadas tónico-clónicas o atónicas (caídas), ausencias atípicas, e incluso fenómenos como mioclonías negativas (pérdida súbita del tono en extremidades) que se evidencian como sacudidas o caídaspmc.ncbi.nlm.nih.gov. La semiología es heterogénea, pudiendo coexistir múltiples tipos de crisis en un mismo pacientepmc.ncbi.nlm.nih.gov. Es notable que, en algunos niños, las crisis clínicas pueden ser poco frecuentes o incluso ausentes, pasando desapercibidas; en estas raras situaciones, el primer signo de alarma es el deterioro cognitivo-conductualpmc.ncbi.nlm.nih.gov. No obstante, en series amplias más del 80–90% de los pacientes tienen alguna forma de convulsión clínica durante el curso del síndromepmc.ncbi.nlm.nih.gov.

El rasgo definitorio es la alteración neuropsicológica. Los pacientes experimentan una regresión o enlentecimiento en su desarrollo cognitivo coincidiendo con la aparición del patrón EEG continuopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Pueden presentar pérdida de habilidades previamente adquiridas (por ejemplo, del lenguaje, rendimiento escolar, continencia) o un déficit en la adquisición de nuevas habilidades. El perfil clínico varía: algunos muestran un deterioro global de la inteligencia (disminución del CI, dificultades generalizadas de aprendizaje)pmc.ncbi.nlm.nih.gov, mientras que otros tienen déficits más focales o selectivos (por ejemplo, síndrome de Landau-Kleffner con regresión exclusivamente del lenguaje expresivo/comprensivo)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En casi todos se observan trastornos de la conducta y el comportamiento: frecuentemente síntomas tipo TDAH (inatención, impulsividad, hiperactividad)pmc.ncbi.nlm.nih.gov, además de irritabilidad, agresividad, dificultades en la interacción social e incluso rasgos del espectro autista en casos severospmc.ncbi.nlm.nih.gov. Algunos desarrollan trastornos del sueño (insomnio, despertares frecuentes) y alteraciones motoras como ataxia, torpeza motriz o apraxia en extremidadespmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En las formas típicas de CSWS, este cuadro recuerda a una “encefalopatía subaguda” donde el niño que previamente tenía epilepsia focal benigna comienza a perder capacidades cognitivas, de lenguaje y conducta en el transcurso de meses, coincidiendo con la intensificación de las descargas en el EEG nocturno.

En el caso particular del síndrome de Landau-Kleffner (LKS), la presentación cardinal es la pérdida progresiva del lenguaje en un niño previamente normo-lingüista, entre los 3 y 7 años. Los padres notan que el niño deja de comprender el habla (agnosia verbal auditiva) y/o pierde la capacidad de expresarse verbalmente, pudiendo quedar prácticamente mudo o con lenguaje muy alterado (afasia). Este deterioro lingüístico suele desarrollarse a lo largo de semanas o meses y se acompaña de trastornos de conducta (TDAH, irritabilidad, rasgos autistas) en muchos casospmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Cerca de 2/3 de los pacientes con LKS tendrán también alguna crisis convulsiva, pero éstas no siempre destacan clínicamente. Debido a la focalidad del déficit, el LKS a veces se confunde inicialmente con autismo o hipoacusia; es crucial descartar sordera con estudios audiológicos en todo niño con aparente “desconexión” del lenguaje, así como realizar un EEG de sueño para confirmar la actividad epileptiforme continua típicapmc.ncbi.nlm.nih.gov. El LKS es raro (prevalencia estimada ~1 por cada 300.000–500.000 niños)pmc.ncbi.nlm.nih.gov, pero su diagnóstico temprano es vital ya que la intervención oportuna mejora el pronóstico lingüísticopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Electroencefalograma (EEG): El diagnóstico de certeza de EE-SWAS requiere la documentación EEG del patrón continuo de punta-onda activado por el sueño. El hallazgo clásico es un EEG interictal marcadamente activo durante el sueño de ondas lentas (NREM), con descargas generalizadas o multifocales sincrónicas de complejos punta-onda a 1.5–3 Hz que pueden ocupar ≥85% del tiempo total de sueño no-REM (criterio original de Patry y Tassinari)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En vigilia, en cambio, el EEG suele mostrar actividad epileptiforme menos frecuente, típicamente espigas focales centro-temporales o frontales que aumentan al dormirse. El índice punta-onda (Spike-Wave Index, SWI) cuantifica el porcentaje de segmento de sueño lento ocupado por descargas; valores muy altos (≥85%) definen la forma “clásica” de ESESpmc.ncbi.nlm.nih.gov. No obstante, se reconoce que algunos niños presentan cuadros clínicos similares con índices intermedios (50–85% de sueño con descargas); a esto se le denomina a veces “ESES atípico” o “near-ESES”, y estos casos igualmente requieren atención pues la carga epileptiforme sigue siendo muy elevadapmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, hoy se considera sugerente de CSWS un SWI >60% en sueño, sin exigir estrictamente el 85%pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Las formas atípicas a menudo muestran las descargas de sueño con un patrón más focal, unilateral o asimétrico, en contraste con la difusión bilateral difusa de las formas típicas pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por ejemplo, puede haber ESES “zonales” limitado a regiones perisylvianas, occipitales, etc., especialmente en casos con lesiones estructurales localizadas.

El registro EEG más útil es un electroencefalograma de sueño de toda la noche (video-EEG nocturno), considerado el “gold standard” para diagnosticar ESESpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Durante la primera fase de sueño lento profundo suele manifestarse claramente el patrón continuo, que a veces luego se fragmenta en ciclos posteriorespmc.ncbi.nlm.nih.gov. Un EEG ambulatorio diurno con siesta puede ser indicativo si muestra activación significativa durante el sueño, pero un estudio nocturno completo aumenta la sensibilidadpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Los criterios diagnósticos clásicos requieren documentar la persistencia del patrón en al menos dos EEG separados a lo largo de ≥1 mes, para confirmar que no se trata de un fenómeno transitoriopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Además del SWI, investigadores han propuesto otros biomarcadores EEG cuantitativos útiles: por ejemplo, el índice de descargas en vigilia, la presencia de rachas largas de puntas (>1 segundo), la distribución topográfica de máxima amplitud (frontal vs posterior), alteraciones del ritmo de fondo o de la arquitectura del sueño, etc., los cuales podrían correlacionarse con la severidad del impacto cognitivopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sin embargo, en la práctica clínica el diagnóstico se basa fundamentalmente en la identificación visual del estatus epileptiforme continuo en sueño NREM junto con los datos clínicos de regresión.

Resumen clínico-EEG: La combinación de 1) un niño en edad pediátrica con epilepsia de inicio focal o generalizado variable, 2) que desarrolla deterioro cognitivo, conductual o del lenguaje subagudo, y 3) un EEG nocturno con descargas punta-onda prácticamente continuas durante el sueño lento, es diagnóstica de EE-SWAS/ESES pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Este diagnóstico debe sospecharse especialmente en niños con epilepsias “aparentemente benignas” (como la epilepsia rolándica) que luego presentan empeoramiento inesperado en su desarrollo – en tales casos se recomienda realizar EEG de sueño para descartar CSWS. Debido a que el EEG despierto puede subestimar la carga epileptiforme, se insiste en la importancia de registros de sueño cuando haya cualquier indicio de regresión neurocognitiva en un niño con epilepsia.

4. Diagnóstico diferencial y evolución neurocognitiva

El diagnóstico diferencial de EE-SWAS abarca otras causas de regresión en la infancia, tanto epilépticas como no epilépticas. Desde el punto de vista electroclínico, es fundamental distinguir este síndrome de otras encefalopatías epilépticas pediátricas:

• Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS): al igual que EE-SWAS, presenta epilepsia de niñez con múltiples tipos de crisis y deterioro cognitivo. Sin embargo, el LGS se caracteriza por un EEG de punta-onda lenta a ~2 Hz continuo tanto en vigilia como en sueño, generalmente con atenuación marcada del fondo y puntas frontales, además de crisis tonicoclónicas y caídas muy frecuentes. En la EE-SWAS, por el contrario, el EEG despierto puede ser casi normal y las descargas se “activan” principalmente en sueño lento. Además, LGS suele iniciar antes (1–5 años) y tiene etiologías más graves (encefalopatías estructurales difusas), mientras que EE-SWAS inicia un poco más tarde y puede ocurrir en niños previamente sanos. No obstante, algunos casos de LGS y CSWS pueden solaparse (se describen pacientes que cumplen criterios de ambos en el transcurso de su enfermedad), por lo que siempre hay que valorar cuidadosamente los hallazgos EEG en diferentes estados de vigilia y sueño.
• Epilepsia rolándica (ER) u otras epilepsias focales autolimitadas: la ER típica (también llamada epilepsia infantil con puntas centro-temporales) cursa con espigas durante el sueño, pero de forma mucho menos frecuente (no continua) y sin impacto cognitivo significativo. A veces, sin embargo, una epilepsia rolándica evoluciona a un fenotipo atípico con crisis más frecuentes, generalización de las descargas y compromisos cognitivos, entrando en el espectro CSWS. Este fenómeno antes se denominaba “epilepsia rolándica maligna” o “síndrome pseudolennox”. Estudios longitudinales han identificado factores de riesgo de esta evolución “encefalopática” en niños con ER: inicio de crisis a edad más temprana (<5 años), aparición de nuevos tipos de crisis (por ejemplo, ausencias atípicas, status en sueño) y espigas bilaterales o fronto-temporales en EEG en lugar de focos centro-temporales clásicos pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En niños con estos hallazgos, se recomienda un seguimiento estrecho y EEGs seriados para detectar a tiempo un posible EE-SWASpmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Trastorno del espectro autista (TEA) regresivo: algunos niños con autismo regresivo pueden perder lenguaje y habilidades sociales a edad similar (2–4 años), pudiendo coexistir epilepsia. La diferencia es que en el autismo la regresión suele involucrar preferentemente interacción social y comunicación, sin un patrón EEG definitorio como el ESES. Sin embargo, se ha descrito que hasta 20-30% de niños con TEA tienen descargas epileptiformes en sueño sin llegar a ESES franco. Por ello, todo niño con autismo y epilepsia debe ser evaluado con EEG de sueño, pues si se encontrase un ESES verdadero, el manejo cambia (introducción de terapias antiepilépticas agresivas) pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En la práctica, distinguir LKS de autismo puede ser difícil en fases iniciales, ya que en ambos hay pérdida de lenguaje y comportamiento autista; el EEG es crucial en la diferenciaciónpmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Afasia adquirida de otra etiología: ante un niño con pérdida de lenguaje, se debe descartar sordera neurosensorial (hipoacusia) mediante potenciales auditivos y evaluación ORL, ya que puede simular un LKSpmc.ncbi.nlm.nih.gov. También patologías como accidentes cerebrovasculares, encefalitis subagudas, síndrome de Rasmussen (encefalitis hemicrónica) y otras lesiones focales pueden causar afasia regresiva con crisis, pero en estas suele haber hallazgos de neuroimagen focales o EEG continuos de distinta naturaleza (p. ej., Rasmussen cursa con descargas unilaterales continuas en vigilia y sueño, y progresiva atrofia hemisférica).
• Trastornos neurodegenerativos/metabólicos: ciertas leucodistrofias o enfermedades metabólicas pueden manifestar regresión y epilepsia (p. ej., enfermedad de ceroidolipofuscina juvenil, enfermedad de Hashimoto encefalopática en raros casos, etc.), pero generalmente se acompañan de otros signos neurológicos y tienen hallazgos EEG distintos. El patrón ESES es bastante específico y orienta a un diagnóstico primariamente electroclínico más que degenerativo.

En cuanto a la evolución neurocognitiva y el pronóstico, la EE-SWAS es un síndrome tiempo-dependiente: mientras persista el estatus epileptiforme continuo durante el sueño, el niño estará en riesgo de sufrir déficits en su desarrollo. Con tratamiento (o eventualmente de forma espontánea en la adolescencia), al remitir el patrón ESES es frecuente que haya alguna recuperación o mejoría en las funciones cognitivas, aunque raramente vuelven al nivel base por completo si el período encefalopático fue prolongado pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Diversos estudios de seguimiento muestran que aproximadamente el 50% de los pacientes quedan con secuelas neurocognitivas o conductuales significativas a largo plazopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estas secuelas pueden incluir discapacidades de aprendizaje, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastornos del lenguaje (especialmente en LKS), dificultades visuoespaciales y problemas conductuales persistentes. Por ejemplo, en LKS muchos niños, incluso tras controlar las crisis y el EEG, continúan con problemas de lenguaje receptivo/expresivo y requieren apoyo educativo especial y terapia de lenguaje intensiva durante años. En CSWS más global, es común la necesidad de apoyo en la escuela por dificultades cognitivas residuales o trastornos de conducta tipo TDAH/autista.

Se han identificado varios factores pronósticos que influyen en el desenlace cognitivo pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov:

• Factores de mal pronóstico:
  • Inicio temprano de la encefalopatía (antes de ~6 años)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Un cerebro más joven es más vulnerable a daño durante periodos críticos de desarrollo del lenguaje y la cognición.
  • Larga duración del ESES (meses a años) antes de lograr remisión pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. A mayor tiempo en estatus epiléptico del sueño, mayor acumulación de déficit.
  • Etiología sintomática/lesión cerebral subyacente (p. ej. malformaciones corticales extensas, secuelas hipóxico-isquémicas)pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estos pacientes suelen tener daño de base además del ESES, y responden peor.
  • Índice de punta-onda muy elevado (SWI ≥85%) y descargas bilaterales difusaspmc.ncbi.nlm.nih.gov, indicativo de una afectación EEG más severa.
  • Retraso del desarrollo preexistente antes del inicio del CSWS. Niños que ya tenían trastornos del desarrollo o lenguaje antes de la encefalopatía suelen recuperar menospmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Factores de buen pronóstico:
  • Inicio más tardío del CSWS (≥8 años) y duración más corta del mismopmc.ncbi.nlm.nih.gov.
  • Desarrollo neurológico normal previo a la encefalopatíapmc.ncbi.nlm.nih.gov (el niño había adquirido hitos apropiadamente antes de la regresión).
  • CSWS secundario a epilepsia focal “benigna” (SeLECTS) de inicio rolándicopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov; estos casos a menudo representan variantes menos lesivas y pueden revertir mejor. Por ejemplo, un niño con epilepsia rolándica que desarrolló CSWS pero sin otra patología, tiene más posibilidades de normalizarse que uno con corteza heterotópica extensa.
  • Control rápido del ESES tras instauración de tratamiento. Algunos estudios señalan que lograr la remisión EEG en pocos meses y controlar las crisis se asocia a mejores resultados cognitivospmc.ncbi.nlm.nih.gov.
  • Buen patrón EEG de base: por ejemplo, ritmo de fondo normal, ausencia de enlentecimiento difuso o anomalías focales persistentes fuera de las descargas, etc., sugieren un cerebro más íntegro y con mejor capacidad de recuperaciónpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

En la práctica, un niño idiopático, de inicio >6 años, con desarrollo previo normal y CSWS de corta duración tratado eficazmente, es esperable que recupere gran parte de sus funciones (aunque posiblemente persistan leves dificultades de aprendizaje). En cambio, un niño con lesión cerebral, inicio muy temprano (<4 años) y ESES prolongado por años suele quedar con discapacidad intelectual o trastornos serios a pesar de la remisión eléctricapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Dado que la recuperación no siempre es completa, es fundamental un enfoque multidisciplinario: además de abolir el estatus epileptiforme con tratamiento médico, se debe proveer rehabilitación neuropsicológica, terapia de lenguaje, apoyo educacional y tratamiento de comorbilidades psiquiátricas (TDAH, trastornos del estado de ánimo, etc.) desde etapas tempranaspmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Así, se maximiza la capacidad del niño de reaprender y aprovechar la plasticidad cerebral una vez controlada la epilepsia.

En resumen, la EE-SWAS es una encefalopatía epiléptica potencialmente devastadora si no se trata, pero reversible en cierta medida. La clave es identificarla tempranamente y tratarla de forma agresiva para acortar la duración del estatus eléctrico y mejorar el pronóstico del desarrollo.

5. Tratamiento

El objetivo primario del tratamiento en EE-SWAS es detener o reducir la actividad epileptiforme continua durante el sueño para así prevenir o minimizar el deterioro neurocognitivo del pacientepmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. A diferencia de otras epilepsias donde se prioriza el control de las crisis visibles, en este síndrome el marcador de éxito es la mejoría del EEG y de la función cognitiva más que la eliminación de todas las convulsionespmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. No existe todavía un consenso absoluto sobre un esquema terapéutico estándar, y las evidencias provienen mayormente de estudios observacionales, series de casos y una reciente prueba controlada pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sin embargo, se han desarrollado algoritmos basados en la experiencia clínica que orientan el manejo. Podemos dividir las estrategias en terapias farmacológicas de primera y segunda línea, terapias inmunomoduladoras, opciones de neurocirugía y técnicas de neuroestimulación, además de medidas emergentes en investigación.

Antiepilépticos de primera línea: En un escenario ideal, el tratamiento debería iniciarse tan pronto se reconoce el EEG de ESES, incluso antes de manifestaciones cognitivas severas. Dado que muchos pacientes provenían de epilepsias focales “benignas” ya en tratamiento, es común que al momento del diagnóstico de CSWS ya estén tomando algún fármaco antiepiléptico (FAE). No obstante, los fármacos antiepilépticos convencionales (FAEs) solos suelen ser insuficientes para controlar el ESES en la mayoría de casospmc.ncbi.nlm.nih.gov. Un amplio metaanálisis (575 casos) halló que las monoterapias antiepilépticas lograron mejoría (electroclínica) solo en ~34–49% de pacientes, comparado con tasas mucho mayores con benzodiazepinas o esteroidespubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Por ello, el abordaje inicial preferido suele incluir benzodiazepinas en altas dosis nocturnas y/o añadir FAEs de amplio espectro, teniendo como meta suprimir las descargas durante el sueño. Las benzodiazepinas (BZDs) son consideradas de primera línea porque mejoran rápidamente el EEG en muchos casos, probablemente por su efecto potenciador GABAérgico que reduce la excitabilidad cortical durante el sueñopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, en estudios multicéntricos se observa que cerca de 60% de los médicos usan BZDs como primera opción en CSWS, comparado con ~27% que inician con otros ASMspmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Las opciones comunes incluyen: diazepam a dosis altas antes de dormir (p. ej. 0,5–1 mg/kg administrado al acostarse), aprovechando su efecto sedante y antiepiléptico durante la nocheaesnet.orgaesnet.org; clobazam (un benzodiazepínico de semivida larga) administrado diariamente, solo o combinado con otros FAEaesnet.org; y en algunos casos clonazepam nocturno. Series retrospectivas en EE.UU. reportan que el diazepam de alta dosis nocturna fue el tratamiento inicial más utilizado, con mejorías clínicas y en el índice de punta-onda en un buen porcentaje de pacientesaesnet.orgaesnet.org. En general, las benzodiazepinas producen mejoría transitoria en 50–70% de los niños pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov, reduciendo el SWI y a veces la frecuencia de crisis, aunque este efecto puede no sostenerse a largo plazo o al bajar la dosis.

Entre los FAEs de amplio espectro asociados, los más empleados son: ácido valproico (valproato) – útil tanto para convulsiones focales como generalizadas y con cierto efecto regulador de ritmos de sueño; levetiracetam, dado su buen perfil de seguridad infantil y algunas evidencias de eficacia (un estudio reportó mejoría >50% en frecuencia de crisis en 70% de pacientes y mejoría EEG en ~45% tras 3–4 meses de levetiracetam) pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov; y a veces etosuximida (particularmente si predominan descargas generalizadas tipo ausencias) pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. También se ha utilizado sulthiame (sultaímida), un fármaco inhibidor de anhidrasa carbónica no disponible en todos los países, que en estudios de Fejerman y col. mostró beneficio como coadyuvante en ESES asociado a epilepsia rolándicapubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Otros antiepilépticos que se han probado incluyen lamotrigina, topiramato, B6 etc., pero con resultados variables. En general, las crisis epilépticas pueden requerir combinaciones de FAEs (por ejemplo, valproato + clobazam) para controlarse; sin embargo, el criterio de éxito terapéutico es la supresión del patrón ESES en EEG. Si tras 4-8 semanas con benzodiacepina nocturna y un FAE adecuado no se logra reducir significativamente el SWI o mejorar la clínica diurna, se considera que la primera línea ha fallado y se debe escalar terapia pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Terapias de segunda línea: corticoides e inmunoterapia: Cuando las medidas iniciales con BZD/FAE no logran resolver el ESES (lo cual ocurre con frecuencia, dada la naturaleza refractaria en >50–70% de casospmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov), el siguiente paso recomendado es emplear terapia inmunomoduladora, principalmente corticoesteroides sistémicos. Numerosas series han evidenciado que los corticoides (p. ej. prednisona, ACTH o metilprednisolona) son el tratamiento más efectivo para suprimir el EE eléctroencefalográfico y mejorar la cognición en CSWSpmc.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En el metaanálisis previamente citado, los esteroides lograron mejoría electroclínica en ~75–81% de los pacientes tratados, superando claramente a otras terapias médicas pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Esta superioridad de los corticoides sobre los FAE convencionales ha sido corroborada por una reciente prueba clínica aleatorizada multicéntrica (ensayo RESCUE ESES, Lancet Neurology 2024), que comparó directamente prednisona vs clobazam como tratamiento inicial en niños con EE-SWAS. A los 6 meses, un 25% de los niños tratados con corticoides mostraron mejora significativa del CI (≥11 puntos), contra 0% con clobazam, indicando una ventaja cognitiva para el grupo de esteroides thelancet.com. Si bien el estudio fue interrumpido prematuramente y es de tamaño limitado, sus hallazgos respaldan el uso precoz de corticoides para mitigar el daño cognitivo thelancet.com. No hubo diferencias importantes en seguridad entre ambos grupos, salvo los esperables efectos adversos de cada uno (ganancia ponderal y alteraciones de conducta con esteroides; sedación y apatía con clobazam)thelancet.comthelancet.com.

Los regímenes de corticoides varían entre centros. Dos esquemas comunes son:

• Dosis altas diarias orales (p.ej. prednisona 1–2 mg/kg/día) por varias semanas o meses, con descenso progresivo posterior thelancet.com.
• Pulsos intermitentes de metilprednisolona IV (p.ej. 20 mg/kg/día durante 3 días consecutivos cada 4 semanas) thelancet.com, a menudo seguidos de prednisona oral en los intervalos.

Ambos enfoques pueden prolongarse por 3–6 meses según la respuesta clínica y EEG. Algunos utilizan ACTH intramuscular (hormona adrenocorticotropa) en pauta similar a la del síndrome de West (p. ej. 2–4 semanas de ACTH diaria), reportándose también buenos resultados, aunque con perfil de efectos adversos significativo. Los corticoides suelen inducir una mejoría rápida en el EEG, a veces normalizando el SWI en semanas, con paralela recuperación cognitiva en muchos pacientespmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En un estudio, luego de 4 pulsos semanales de metilprednisolona, un 73% de pacientes con CSWS/LKS fueron respondedores (mejoría clínica+EEG) pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sin embargo, no es raro observar recaídas del patrón ESES al disminuir la dosis o suspender el esteroide, en cuyo caso puede ser necesario reinstaurar tratamiento o probar terapias alternativas. El uso prolongado de corticoides conlleva riesgos: aumento de peso, hipertensión, hiperglucemia, cambios conductuales, inmunosupresión y retraso del crecimiento, entre otros pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por eso, en pacientes que requieren varios ciclos se han intentado terapias inmunosupresoras alternativas para evitar efectos acumulativos. Hay reportes de casos tratados con combinaciones de agentes inmunomoduladores como inmunoglobulina IV (IVIG), inmunosupresores ahorradores de esteroide (ej. azatioprina, micofenolato) o incluso bloqueantes de citoquinas en contextos refractarios pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Un caso documentado describe éxito con inmunoterapia combinada a pesar de fracaso previo de corticoides oralespmc.ncbi.nlm.nih.gov. En general, la IVIG se considera la segunda línea inmunológica después de los esteroides, especialmente en: pacientes dependientes de corticoides (que recaen al bajarlos), casos con sospecha de etiología autoinmune, o presencia de mutación GRIN2A (dado que, como se mencionó, estos últimos podrían beneficiarse particularmente de IVIG) pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Protocolos con IVIG incluyen dosis de 0,4 g/kg diarios por 5 días o mensuales por 6 meses. Algunos estudios abiertos sugieren que IVIG puede mejorar el lenguaje y reducir crisis tanto en casos idiopáticos como sintomáticos, con eficacia comparable a esteroides a corto plazopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

En resumen, ante un EE-SWAS activo que no cede con BZDs/FAEs, la recomendación es iniciar corticoides sistémicos sin mucha demorapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Si el paciente no responde a 2–3 meses de esteroides o presenta efectos adversos intolerables, la IVIG es una opción razonable a intentarpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Adicionalmente, aunque la evidencia es limitada, se ha usado también dieta cetogénica (alta en grasas, cetosis) en casos refractarios, dada su acción neuromoduladora GABAérgica y antiinflamatoria. Una revisión de 38 niños tratados con dieta cetogénica reportó mejoría EEG en ~53% de ellos, si bien la normalización completa del EEG solo ocurrió en una minoríapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por tanto, la dieta cetogénica puede considerarse como adyuvante en ESES refractario, especialmente si coexiste epilepsia farmacorresistente a múltiples fármacos.

Cirugía de la epilepsia: Cuando las medidas médicas e inmunológicas fallan en controlar un EE-SWAS (ESES farmacorresistente), o cuando se identifica una lesión epileptógena focal resecable subyacente, se debe valorar la opción de cirugía de epilepsia. Aunque ESES es en general un síndrome autolimitado con la edad, múltiples evidencias indican que la cirugía temprana en casos seleccionados puede detener de inmediato el patrón ESES y mejorar notablemente el pronóstico neurocognitivoseizure-journal.comseizure-journal.com. Un meta-análisis reciente (2024) recopiló 131 niños con EE/DE-SWAS operados en distintos centros, mostrando que la cirugía fue segura (baja tasa de complicaciones) y altamente eficaz para resolver las crisis y el ESESseizure-journal.com. En conjunto, se logró un control de crisis Engel I–II (excelente/bueno) en ~78–81% de pacientes sometidos a resecciones focales o hemisferectomías, y en ~77% de los que recibieron transectomías subpiales múltiples (MST), comparado con solo ~27% en quienes se hizo callosotomíaseizure-journal.com. Asimismo, la supresión del patrón SWAS en el EEG se obtuvo en ~79% de casos de hemisferotomía, 79% en resecciones focales, 64% con MST, pero apenas 8% con callosotomíaseizure-journal.com. En cuanto a la evolución neuropsicológica, mejoró o se estabilizó en 58–71% de los niños operados, siendo las resecciones focales las que mostraron mayor proporción de mejoría cognitivo-conductual (71% con mejoría)seizure-journal.comseizure-journal.com. Estos datos sugieren que extirpar el foco cortical responsable (cuando existe uno identificable) puede revertir la encefalopatía al eliminar el generador de descargas continuasseizure-journal.comseizure-journal.com. Por ejemplo, niños con displasias corticales u otras lesiones focales que desarrollan CSWS a menudo obtienen grandes beneficios tras la resección de la lesión: cesan las crisis, desaparece el ESES y se observa progreso cognitivo en meses posterioresseizure-journal.comseizure-journal.com. Incluso en casos de lesión hemisférica extensa (p. ej. hemimegalencefalia, secuela de encefalitis por Rasmussen) una hemisferectomía funcional puede abolir el ESES y permitir al niño retomar cierto desarrollo, a costa de déficit motor contralateral pero librándolo de la actividad epiléptica continua.

Un caso especial es el LKS: dado que suele involucrar un foco epileptógeno en región perisilviana dominante (área de lenguaje), la cirugía resectiva clásica implicaría déficits lingüísticos graves. Para estos pacientes, se diseñó la técnica de transectomía subpial múltiple (MST), que consiste en realizar pequeñas secciones corticales verticales que desconectan las columnas corticales hiperexcitables sin extirpar tejido. La MST se ha utilizado en LKS con cierto éxito en disminuir las descargas y mejorar el comportamiento, aunque la evidencia de mejoría del lenguaje es variablemdpi.com. En la serie meta-analizada, la MST logró buen control de crisis en ~77% y mejoría cognitiva en ~58% de pacientes, lo cual es inferior a la resección pero notable considerando que se evita un déficit mayor de lenguajeseizure-journal.comseizure-journal.com. Por tanto, la MST es una opción para LKS refractario a fármacos e inmunoterapia, especialmente cuando las descargas están focalizadas en el cortex de lenguaje (giros temporales superiores, surco de Sylvius). La callosotomía anterior, por otro lado, mostró poca eficacia para ESES (resolución EEG en solo 8% y mejoría cognitiva 17%seizure-journal.com), por lo que solo se consideraría en contextos muy específicos (quizá en epilepsias multifocales con caídas frecuentes, más paliativa que curativa).

En conclusión, se recomienda referir a evaluación prequirúrgica a aquellos pacientes con EE-SWAS farmacorresistente (sin respuesta a BZDs, corticoides e inmunoterapia) en quienes el EEG o la neuroimagen sugieran un foco cortical primario. Si se identifica un correlato entre una lesión/foco y las descargas, la cirugía debe considerarse cuanto antes, antes de que años de ESES causen daño irreversibleseizure-journal.com. La evidencia apoya que la cirugía de epilepsia en casos bien seleccionados mejora las perspectivas cognitivas y de calidad de vida en comparación con mantenerse en tratamientos médicos prolongados ineficacesseizure-journal.comseizure-journal.com.

Estimulación cerebral (VNS y estimulación cortical): Para pacientes en quienes ni los fármacos/immunoterapia ni la cirugía resectiva son viables o efectivos, existen abordajes paliativos de neuroestimulación. El principal es la estimulación del nervio vago (VNS), técnica quirúrgica no cerebral que mediante pulsos eléctricos intermitentes al nervio vago modula la excitabilidad cortical. Se ha reportado el caso de una niña de 12 años con ESES farmacorresistente que fue tratada con VNS logrando resolución completa del patrón ESES, ausencia de crisis por más de 1 año y mejoría cognitiva significativa pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Otros pequeños estudios retrospectivos de VNS en epilepsias con ESES o autismo han encontrado reducciones en la frecuencia y severidad de las crisis, mejoría en alerta y conducta, e incluso tendencia a reducir la carga epileptiforme con el tiemposciencedirect.compubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Aunque la experiencia es limitada, la VNS se considera una opción a tener en cuenta en CSWS intratable, especialmente si no hay lesión focal clara para cirugía. Su perfil de seguridad es bueno en niños, con efectos secundarios principalmente locales (ronquera, cosquilleo cervical). La VNS puede tardar meses en mostrar beneficio máximo y a menudo se usa como terapia adjunta a medicación continua.

Respecto a la estimulación cortical, se han explorado métodos no invasivos en este contexto. La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) de baja frecuencia (1 Hz) dirigida a zonas epilépticas (p. ej. corteza auditiva en LKS) ha mostrado en estudios piloto una reducción en la frecuencia de puntas epileptiformes y posibles mejorías del lenguaje en niños con LKS, sin eventos adversos mayorespmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. También la estimulación transcraneal por corriente directa (tDCS) focal se ha investigado con resultados preliminares alentadores en la modulación de la actividad cortical excesivapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estas técnicas buscan “resincronizar” o inhibir las redes corticales hiperexcitadas mediante estímulos externos repetitivos. Aunque aún experimentales, ofrecen esperanza como tratamiento complementario futuro para encefalopatías epilépticas focales donde la cirugía no es posible. Cabe mencionar que estas intervenciones requieren personal especializado y son objeto de estudio en ensayos controlados pequeños.

En suma, VNS y estimulación cortical no invasiva representan terapias emergentes/paliativas para EE-SWAS refractario. Si bien la evidencia de eficacia es limitada a casos aislados, el hecho de que se hayan observado remisiones del ESES con estas técnicas sugiere que modular la excitabilidad cerebral (incluso indirectamente vía nervio vago) puede interrumpir el ciclo epileptogénico y permitir recuperación funcionalpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En la práctica actual, la VNS está más establecida y puede indicarse en pacientes con epilepsia multifocal + ESES que no califican para resección. La estimulación transcraneal se considera aún experimental.

Nuevas terapias emergentes y ensayos recientes: Dada la complejidad del EE-SWAS, continuamente se investigan enfoques novedosos. Un área de interés son los fármacos dirigidos a receptores excitatorios involucrados en las mutaciones genéticas. Por ejemplo, en niños con mutación GRIN2A (disfunción del receptor NMDA), se han utilizado antagonistas del receptor NMDA como memantina o amantadina. Un reporte indicó que memantina logró disminuir las crisis y atenuar el CSWS en un paciente con mutación de GRIN2Apmc.ncbi.nlm.nih.gov. De forma similar, una serie de casos refractarios tratados con amantadina (antagonista leve NMDA) durante ~11 meses mostró una reducción significativa del SWI (de 76% a 53% en promedio) y resolución completa de ESES en ~30% de los niños, con mejoría clínica subjetiva en la mayoríapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estos resultados preliminares sugieren que modular la neurotransmisión glutamatérgica anormal podría ser beneficioso en el subgrupo de encefalopatías epilepsia-afasia con disfunción NMDA, abriendo camino a terapias de precisión basadas en genética. Sin embargo, se requieren más estudios para confirmar eficacia y seguridad de estos fármacos en población pediátrica con ESES.

Otro fármaco recientemente explorado es perampanel, un antagonista de receptores AMPA (glutamato) de tercera generación. Dado el rol excitatorio glutamatérgico en ESES, varios centros lo han empleado como “última línea”. En un estudio retrospectivo con 54 niños, perampanel como adyuvante logró resolución del ESES en ~54% a 6 meses pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. No obstante, un problema son sus frecuentes efectos adversos en niños (ataxia, cefalea, irritabilidad, pérdida de apetito, etc.), que limitaron su uso en muchos casos pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Aún así, perampanel puede considerarse en adolescentes mayores con ESES refractario, monitoreando cuidadosamente las reacciones.

En cuanto a biomarcadores, se está investigando cómo predecir mejor quién desarrollará EE-SWAS y monitorear la respuesta al tratamiento. Algunos hallazgos interesantes: en niños con epilepsias focales, un aumento progresivo de la frecuencia de espigas durante el sueño y su bilateralización precede a la transformación a CSWS pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Asimismo, se han propuesto medidas cuantitativas del EEG de vigilia (por ejemplo, un índice de ondas lentas en vigilia >6% o clusters de espigas ≥1s) que distinguen pacientes con epilepsia benigna vs aquellos evolucionando a encefalopatíapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En el seguimiento, parámetros como la potencia de ritmo delta durante el sueño y la frecuencia de espigas residuales podrían servir para objetivar la mejoría tras terapias y correlacionarla con recuperación cognitivapmc.ncbi.nlm.nih.gov. También se explora el papel de las oscilaciones rápidas (HFOs) en EEG de alta densidad como marcador de redes epileptogénicas activas en ESESpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En imagen, estudios con PET y fMRI han mostrado hipermetabolismo en áreas perisylvianas y corteza medial parietal durante el ESES, con hipometabolismo de regiones de la red por defecto, reflejando la alteración funcional difusa que provoca el estatus epiléptico de sueñopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. No son aún herramientas de rutina, pero contribuyen a entender la fisiopatología y podrían guiar intervenciones focales (por ejemplo, localización precisa de focos con PET/MEG para planear cirugías o TMS focal)pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Finalmente, en ensayos clínicos, además del RESCUE ESES ya mencionado (que confirmó la utilidad de esteroides tempranos)thelancet.com, se están realizando estudios colaborativos internacionales para recoger datos estandarizados de tratamiento y evolución en EE-SWAS. La escasez de casos y la variabilidad de enfoques han dificultado generar guías basadas en evidencia sólidapmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En 2015, un análisis conjunto de 575 casos publicados resaltó la superioridad de esteroides y cirugía sobre otros tratamientos, subrayando la necesidad de manejo agresivo temprano en pacientes con desarrollo normal previo para optimizar resultados pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Esta información ha influido en consensos recientes.

6. Recomendaciones de guías y consensos internacionales

A falta de múltiples ensayos controlados, las recomendaciones actuales se basan en consensos de expertos, datos observacionales y la experiencia acumulada:

• Diagnóstico y clasificación: La ILAE en su posición del 2022 reconoce a EE-SWAS/ESES como una encefalopatía epiléptica pediátrica definida, instando a los clínicos a sospecharla en niños con epilepsia y regresión cognitiva/lenguajeseizure-journal.com. Se acepta que un SWI >50% con clínica encefalopática es suficiente para el diagnóstico, sin esperar al umbral del 85% clásicopmc.ncbi.nlm.nih.gov. También se recomienda diferenciar LKS de CSWS generalizado, dado que el manejo puede variar (p. ej., en LKS focal se valora MST antes que corticoides prolongados)pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Objetivo terapéutico: Todos los consensos enfatizan que la meta es proteger el desarrollo neuropsicológico. Esto implica tratar la EEG-encefalopatía rápidamente en vez de una actitud expectante. Como menciona un estudio, “el tratamiento del CSWS debe tener como objetivo principal mejorar el EEG durante el sueño, pues es esto lo que afecta el resultado neuropsiquiátrico”pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por ello, se sugiere iniciar tratamiento dirigido al EEG incluso si las crisis son escasas, ya que la carga subclínica es la que provoca déficits a largo plazo.
• Primera línea: Diversas guías (ej. Francia, Italia) proponen benzodiazepinas nocturnas como primera intervención, dado su buen perfil riesgo/beneficio a corto plazoaesnet.orgaesnet.org. Se suele asociar o continuar FAEs de amplio espectro (valproato, levetiracetam, clobazam) evitando aquellos que puedan agravar descargas de sueño (carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina, por ejemplo, se evitan ya que pueden exacerbar epilepsias generalizadas)ncbi.nlm.nih.gov. Si en pocas semanas no hay clara mejoría, se pasa a segunda línea.
• Corticoides tempranos: Los expertos coinciden en recomendar corticoides si no hay respuesta inicial adecuada. El consenso internacional reflejado en estudios como el de van den Munckhof et al. indica que los esteroides deben usarse pronto en EE-SWAS para mejorar el pronóstico cognitivo, ya que ofrecen la mayor tasa de éxito no quirúrgicopubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. La duración óptima del tratamiento no está definida; muchos sugieren tratar al menos 3 meses y evaluar, pudiendo prolongar hasta la resolución del ESES y luego retirar lentamente para evitar rebotepmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Dado el reciente respaldo del ensayo RESCUE, es probable que futuras guías formalicen la prednisona como gold standard en CSWS.
• Inmunoterapia adicional: En consensos europeos, IVIG es recomendada en casos refractarios a corticoides o como coadyuvante si hay respuesta parcialpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. También se discute el papel potencial de medicamentos antiinflamatorios (ej. análogos de ACTH, corticosteroides inhalados de alta dosis a nivel central, o agentes biológicos) en escenarios especiales, aunque no hay lineamientos oficiales aún.
• Cirugía e investigación prequirúrgica: Las guías enfatizan que en CSWS farmacorresistente se derive a centros de epilepsia para evaluar cirugía. La evidencia de 2024 apoya que la cirugía puede cambiar drásticamente la historia natural, por lo que no debe considerarse “último recurso” sino parte del plan terapéutico en pacientes adecuadosseizure-journal.comseizure-journal.com. Se recomienda hacer video-EEG prolongados, neuroimagen 3T, PET, MEG si disponible para delimitar focos resecables. Internacionalmente se promueve un umbral más bajo para realizar hemisferotomías en casos de lesiones hemisféricas con CSWS, dado el beneficio cognitivo pese al sacrificio motorseizure-journal.comseizure-journal.com. Para LKS, la MST es avalada por consensos (p.ej. en centros como Lyon o Houston) cuando persiste la afasia tras inmunoterapia, aunque su disponibilidad es limitada.
• Seguimiento y soporte: Las guías clínicas insisten en el seguimiento integral: evaluaciones neuropsicológicas seriadas, rehabilitación temprana (terapia de lenguaje, apoyo educacional), seguimiento de EEG tras cada intervención (idealmente con EEG nocturno anual hasta la remisión)pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. También el involucramiento de la familia en terapias conductuales y educativas es crucial, aprovechando la ventana de plasticidad post-tratamiento.

En conclusión, las recomendaciones actuales convergen en: 1) Diagnosticar pronto con EEG de sueño cualquier regresión inexplicada en un niño epiléptico; 2) Tratar enérgicamente la actividad epileptiforme continua, comenzando con benzodiacepinas en combinación con valproico. Autores especializados recomiendan incluso triple terapia de fármacos anticrisis (16) y avanzando rápidamente a corticoides si no hay mejoría significativa en semanas pmc.ncbi.nlm.nih.gov; 3) Considerar inmunoterapia adicional (IVIG) o combinada en casos difíciles; 4) No dudar en llevar a cirugía a pacientes resistentes con focos definidos, idealmente antes de que el deterioro sea severo o irreversibleseizure-journal.com; 5) Proveer soporte neuropsicológico intensivo durante y después del periodo activo. Con este enfoque multidisciplinario, se busca modificar la historia natural de EE-SWAS, evitando que un síndrome epiléptico inicialmente reversible deje secuelas permanentes en el desarrollo del niñopubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Tabla. Resumen de tratamientos y evidencia en EE-SWAS:

Tratamiento	Evidencia / Efectividad
Benzodiazepinas (diazepam, clobazam)	Primera línea; mejoran transitoriamente el EEG en ~60% pacientespubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Diazepam nocturno comúnmente usado (46% casos)aesnet.org. Mejora clínica/EEG inicial frecuente, pero recaídas posibles al suspenderaesnet.org.
FAEs de amplio espectro (combinaciones de valproato, levetiracetam, etosuximida, sulthiame)	Efecto variable. FAEs solos mejoran ~34–49%pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Valproato suele emplearse combinado (control de crisis y posible efecto en EEG). Levetiracetam: 45% mejora EEG en 3 mesespmc.ncbi.nlm.nih.gov. Etosuximida: útil si descargas generalizadas (evidencia anecdótica). Sulthiame: para algunos autores con gran eficacia en CSWS rolándico pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
Corticoides sistémicos (p.ej. prednisona 1–2 mg/kg/d, ACTH, pulsos metilprednisolona)	Tratamiento de elección en refractarios de primera línea. Eficacia ~75–80%pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En ensayo RESCUE, prednisona superior a clobazam en mejoría de CI a 6 mesesthelancet.com. Suele normalizar EEG en semanas, pero con efectos secundarios (peso, conducta)thelancet.com. Recaídas al retirar en algunos casos; duración típica 3–6 meses.
Inmunoglobulina IV (IVIG)	Segunda línea inmunológica o complementaria a esteroides. Estudios observacionales muestran mejoría en lenguaje y EEG incluso en casos sintomáticospmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sugerida especialmente en mutaciones GRIN2A (posible mejor respuesta)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Protocolos: 2 g/kg por ciclo; perfil de eventos adversos favorable (reacciones infusionales leves).
Dieta cetogénica	Terapia no farmacológica coadyuvante. En series, 53% niños mostraron disminución de descargas, aunque solo ~8% normalización completapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Útil en epilepsias multifocales con ESES. Requiere adherencia estricta y control metabólico.
Perampanel (antagonista AMPA)	Terapia emergente en refractarios. Estudio retro mostró resolución ESES en 54% a 6 mesespmc.ncbi.nlm.nih.gov. Puede reducir crisis pero alta tasa de efectos adversos (ataxia, irritabilidad)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Considerar en adolescentes tolerantes a sus efectos.
Memantina/Amantadina (antagonistas NMDA)	Reportes de caso/series pequeñas; memantina mejoró EEG y crisis en mutación GRIN2Apmc.ncbi.nlm.nih.gov. Amantadina redujo SWI de 76% a 53% promedio; 30% resolvió ESESpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Bien tolerados en general. Prometedores en subgrupo epilepsy-aphasia (LKS) con disfunción glutamatérgica.
Cirugía de epilepsia (resección focal, hemisferotomía, MST)	Altamente efectiva en casos seleccionados. Pooled-data: cirugía mejoró 90% pacientespubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Resección/hemisferioctomía: ~78–80% Engel I–II; 70% con mejoría cognitivaseizure-journal.com. MST en LKS: ~58% mejoría. Debe considerarse tempranamente en CSWS focal resistenteseizure-journal.comseizure-journal.com.
VNS (Estimulación del nervio vago)	Opción paliativa en refractarios sin lesión resecable. Casos documentan desaparición de ESES y mejora cognitiva con VNSpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Estudios en epilepsia resistente muestran reducción de crisis y beneficio calidad de vidasciencedirect.compubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Seguro en >4 años.
Estimulación cortical (rTMS, tDCS)	En investigación. rTMS 1Hz sobre corteza de lenguaje en LKS ha mostrado reducción de descargas y posible mejora de afasia en estudios pilotopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. tDCS focal explorada con seguridad y posible beneficiopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Aún experimental, utilizada en centros especializados como terapia compasiva.

Conclusión: La encefalopatía epiléptica con activación continua de punta-onda en el sueño es un síndrome devastador pero tratable. Requiere un alto índice de sospecha clínica, confirmación con EEG de sueño, e instaurar un tratamiento intensivo multidisciplinario dirigido a suprimir la actividad epileptiforme cuanto antes. En los últimos 10 años, se ha avanzado en entender su fisiopatología (rol del tálamo, genes como GRIN2A), en refinar criterios diagnósticos (umbral de SWI >50% si hay regresión) y en expandir las opciones terapéuticas (corticoides tempranos, inmunoterapia, cirugía, neuroestimulación). Las guías internacionales actuales convergen en tratar precozmente con benzodiacepinas y corticoides para evitar el deterioro permanentethelancet.com, y considerar cirugía o intervenciones novedosas en casos resistentesseizure-journal.comseizure-journal.com. Si bien quedan áreas de incertidumbre (p.ej. duración óptima de tratamiento, predictores individuales de respuesta), el enfoque proactivo ha demostrado mejorar sustancialmente la evolución de muchos niños, permitiéndoles reanudar su desarrollo tras superar este estado epiléptico “silencioso” del sueño. El manejo integral por neuropediatras, epileptólogos, neuropsicólogos y rehabilitadores es clave para maximizar la recuperación funcional de estos pacientes.

Referencias Bibliográficas:

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