Etiología inmunológica del autismo infantil (2020–2025)

La hipótesis inmunológica del autismo postula que la disfunción del sistema inmune juega un papel importante en la patogénesis del trastornopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Numerosas evidencias recientes vinculan alteraciones inmunitarias con los rasgos conductuales del trastorno del espectro autista (TEA). En pacientes con TEA se han hallado anomalías inmunológicas tanto en el líquido cefalorraquídeo como en la sangre periférica, lo que sugiere la existencia de subgrupos de niños autistas con inmunofenotipos específicos que podrían explicar diferencias clínicas y comorbilidadespmc.ncbi.nlm.nih.gov. A continuación, se resumen los hallazgos clínicos de los últimos 5 años sobre la relación entre autismo infantil y etiología inmunológica, enfocando en mecanismos propuestos como la inflamación materna gestacional, desregulación de citoquinas, activación microglial, autoinmunidad materna y el impacto de infecciones en el neurodesarrollo. Se destacan también posibles implicancias diagnósticas y terapéuticas emergentes.

Inflamación materna durante el embarazo e infecciones prenatales

Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que la activación inmunitaria de la madre durante la gestación se asocia con un mayor riesgo de autismo en la descendenciafrontiersin.org. Las infecciones maternas virales o bacterianas durante el embarazo (frecuentemente acompañadas de fiebre) constituyen un desencadenante significativo: un metaanálisis de 36 estudios encontró que la presencia de infección o fiebre en el embarazo aumenta aproximadamente un 32% el riesgo de TEA en el hijo (OR ≈ 1.32)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Este efecto fue consistente independientemente del tipo de patógeno (virus vs. bacteria) o del sitio de la infección, y sin diferencias significativas entre trimestres gestacionalespubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Incluso episodios de fiebre materna aislados se han asociado a mayor incidencia de autismo, subrayando que el factor de riesgo clave sería la respuesta inflamatoria materna más que el agente infeccioso específicopubmed.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, la inflamación materna en el primer y segundo trimestre parece especialmente perjudicial, habiéndose ligado a alteraciones del desarrollo neurológico en el bebé independientemente de la causa desencadenantefrontiersin.org. Estos hallazgos han dado lugar al modelo experimental de activación inmune materna (MIA): en roedores, inducir inflamación sistémica estéril (por ejemplo, mediante endotoxina bacteriana durante la gestación) produce en las crías cambios persistentes en el comportamiento que imitan síntomas del autismofrontiersin.org. Se ha demostrado que la citoquina interleucina-6 (IL-6) derivada de la madre juega un papel intermediario clave en este modelo MIAfrontiersin.org, afectando el desarrollo del cerebro fetal a través de la inflamación de la placentafrontiersin.org. Asimismo, estudios en animales han implicado a IL-17 (producida por células Th17 maternas) como mediador de anomalías corticales y déficits conductuales sociales en la progenie tras una inflamación gestacional, destacando una vía potencial de neuroinflamación prenatalpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Esquema ilustrativo de cómo las citocinas proinflamatorias maternas (puntos de colores) y autoanticuerpos (forma de Y) durante la gestación pueden atravesar la placenta e influir en el desarrollo neuroinmunológico del feto. La activación inmunitaria materna, estudiada en modelos animales, se asocia con alteraciones en el desarrollo cerebral y comportamientos tipo autista en la descendencia.

El impacto de la infección materna sobre el feto parece mediarse principalmente por la respuesta inmune materna. Por ejemplo, infecciones intrauterinas severas (como corioamnionitis bacteriana) provocan una respuesta inflamatoria exagerada en la placenta y membranas fetales, elevando niveles de citoquinas como IL-1β y TNF-α, lo cual puede dañar el cerebro en desarrollo del fetomdpi.commdpi.com. Dicho daño neuroinflamatorio prenatal se ha asociado con secuelas neurológicas en el niño, incluyendo parálisis cerebral, esquizofrenia y TEAmdpi.com. Un estudio de casos y controles a gran escala (4184 niños con TEA) encontró una asociación significativa entre infecciones bacterianas en el tercer trimestre y diagnóstico de autismo, con un riesgo aumentado (~36% más) en madres con infecciones múltiples durante el embarazomdpi.com. Experimentalmente, modelos animales de infección gestacional por estreptococo del grupo B (GBS) han mostrado que solo las crías macho expuestas a la infección desarrollan déficits motores y sociales similares al autismo, correlacionados con mayor infiltración inflamatoria y sobreexpresión de IL-1β en el cerebro fetalmdpi.com. De interés, bloquear IL-1β en modelos de corioamnionitis por GBS (administrando antagonistas de IL-1 al final de la gestación) logró reducir la inflamación placentaria y fetal sin agravar la infección, lo que sugiere que modular las citoquinas maternas podría prevenir complicaciones neuroconductuales en estos contextosmdpi.com. En conjunto, estos hallazgos respaldan que la inflamación materna prenatal, ya sea por infección viral, bacteriana u otras causas (como autoinmunidad o estrés inflamatorio), puede alterar el entorno intrauterino y aumentar la probabilidad de trastornos del neurodesarrollo como el autismo en el niño.

Desregulación de citoquinas y perfil inmunológico en TEA

Un hallazgo consistente es la alteración en los perfiles de citoquinas, tanto en madres de niños con TEA como en los propios pacientes autistas. Estudios de cohorte han observado que las madres cuyos hijos desarrollaron autismo presentan, durante la gestación, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en sangre y líquido amniótico (ej. IL-6, IL-8, IL-4), los cuales se asociaron con mayores alteraciones neuroconductuales en esos niñosfrontiersin.org. En cuanto a los niños con TEA, múltiples estudios reportan un estado de activación inmune crónica: se detectan niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17, entre otras) acompañados de niveles disminuidos de citoquinas antiinflamatorias regulatorias (como IL-10 y TGF-β) en comparación con niños neurotípicospmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Este desequilibrio sugiere un sesgo hacia respuestas Th1/Th17 proinflamatorias con relativa deficiencia de señales Th2/Treg antiinflamatorias. Por ejemplo, se ha descrito en pacientes TEA una mayor proporción de linfocitos T colaboradores que producen IL-4 (perfil Th2) junto con una reducción de células T productoras de IFN-γ e IL-2 (perfil Th1) respecto a controles sanospmc.ncbi.nlm.nih.gov. Asimismo, en plasma de niños autistas se han encontrado concentraciones anómalas de quimiocinas (elevación de IL-8, RANTES, eotaxina; y valores bajos de CXCL5) y de proteínas gliales como S100β, indicativas de activación neuroinflamatoria periféricapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Varios estudios han correlacionado estas anomalías inmunológicas con la gravedad de los síntomas del TEA: en general, un perfil marcadamente proinflamatorio (alto IL-1β/IL-6 y bajo IL-10, etc.) tiende a asociarse con mayor severidad en las conductas autistas (más irritabilidad, conductas repetitivas, regresión del lenguaje, etc.), lo que sugiere que un estado inflamatorio exacerbado puede amplificar las manifestaciones clínicas del autismopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En conjunto, la desregulación de citoquinas en madres e hijos (exceso de mediadores proinflamatorios y deficiencia de los reguladores) apunta a un mecanismo inmune común que enlaza factores ambientales (ej. infección materna) con respuestas inmunes aberrantes y alteraciones en el neurodesarrollo.

Activación microglial y neuroinflamación cerebral

Evidencias directas de neuroinflamación en el sistema nervioso central de pacientes con TEA se han obtenido tanto en estudios post-mortem como mediante neuroimagen. Se ha documentado una activación anómala de la microglía –las células inmunitarias residentes del cerebro– y de los astrocitos en cerebros de personas con autismopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por ejemplo, análisis histológicos han revelado microglía reactiva (en estado proinflamatorio) en múltiples regiones cerebrales de individuos autistas, acompañada de niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en el tejido cerebralpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) usando ligandos que detectan neuroinflamación han confirmado un aumento de la activación glial en cerebros de jóvenes con TEA, apoyando la implicación de la microglía en la fisiopatología autistapmc.ncbi.nlm.nih.gov. Esta activación microglial crónica se ha vinculado con alteraciones en la conectividad sináptica y el desarrollo cerebral: por ejemplo, se ha propuesto que una microglía hiperactiva durante etapas tempranas podría llevar a un “sobre-podado” o disrupción de circuitos neuronales, contribuyendo a la desconectividad funcional característica del autismopmc.ncbi.nlm.nih.gov. Funcionalmente, la microglía activada actúa liberando citoquinas inflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α) y otros mediadores neurotóxicos que pueden afectar directamente a las neuronas en desarrollo y modular el comportamientopmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, en modelos animales de MIA se ha observado que una respuesta proinflamatoria materna puede “programar” a las microglías fetales hacia un fenotipo activado, lo que ocasiona cambios conductuales duraderos en la descendenciapmc.ncbi.nlm.nih.gov. En cerebros de pacientes con TEA, varios estudios han demostrado la presencia de microglía en estado proinflamatorio M1, con sobreexpresión de marcadores inmunitarios, consolidando la noción de una neuroinflamación como parte del cuadro biológico del autismopmc.ncbi.nlm.nih.gov. En resumen, la activación microglial y la respuesta inmunitaria innata en el cerebro parecen desempeñar un papel significativo en al menos un subconjunto de niños con autismo, pudiendo contribuir tanto a la génesis del trastorno como a la persistencia de sus síntomas.

Autoinmunidad materna y autoanticuerpos en el autismo

En los últimos años se ha identificado un subtipo de autismo vinculado a mecanismos autoinmunitarios maternos. Aproximadamente 10–20% de las madres de niños con TEA presentan autoanticuerpos IgG en su sangre que reaccionan contra proteínas del cerebro en desarrollo del fetofrontiersin.org. Estos autoanticuerpos maternos pueden atravesar la placenta durante el embarazo y acceder al compartimento fetal, sobre todo dado que en etapas perinatales la barrera hematoencefálica es más permeablefrontiersin.orgfrontiersin.org. Este fenómeno se denomina autismo relacionado con autoanticuerpos maternos (en inglés MAR ASD, Maternal Autoantibody-Related ASD). Se ha demostrado que la presencia de ciertos perfiles de autoanticuerpos en la madre confiere un riesgo elevado de autismo en el hijo: por ejemplo, un estudio reciente validó nueve patrones específicos de reactividad IgG materna dirigidos contra combinaciones de antígenos neuronales (como CRMP1, CRMP2, proteínas LDH, STIP1, entre otros) que predijeron con alta exactitud la probabilidad de TEA en la descendencianature.comnature.com. En esa cohorte, alrededor del 10% de las madres de niños con TEA tenían uno de los patrones patogénicos de autoanticuerpos, comparado con menos del 1% de las madres de niños neurotípicosnature.com. La presencia de cualquiera de esos perfiles autoanticuerpo se asoció a un odds ratio (OR) ≈ 7.8 (IC95% 3.3–22) de tener un hijo con autismonature.com, y ciertos patrones elevaron el riesgo hasta 16 veces (por ejemplo, la combinación de autoanticuerpos contra CRMP1+CRMP2)nature.com. Estos autoanticuerpos per se parecen capaces de interferir en el desarrollo neurológico: en modelos animales de ratón y mono, la transferencia pasiva de IgGs purificadas de madres de niños autistas induce en las crías comportamientos anómalos análogos al autismo (p. ej., aumento de conductas repetitivas como auto-aseo excesivo, disminución de interacciones sociales, vocalizaciones anormales)frontiersin.orgfrontiersin.org, así como alteraciones en el crecimiento cerebral (megalencefalia postnatal) y en la arquitectura neuronalfrontiersin.orgfrontiersin.org. Además de los autoanticuerpos, la propia autoinmunidad materna se ha implicado en el riesgo de TEA: estudios poblacionales indican que madres con enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo 1, artritis reumatoide, lupus, etc.) tienen mayor probabilidad de hijos con autismo, especialmente si la enfermedad autoinmune estuvo activa durante la gestaciónpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Esto sugiere que un ambiente prenatal marcado por inflamación sistémica y autoanticuerpos (como ocurre en la autoinmunidad activa) puede contribuir a desviar el neurodesarrollo normal. En conjunto, la evidencia apunta a que factores autoinmunes maternos (autoanticuerpos patogénicos y condiciones autoinmunes) representan un mecanismo etiológico importante en una proporción de casos de TEA, distinto de las causas genéticas clásicas. Identificar estos casos es crucial, ya que constituye un campo prometedor para intervenciones preventivas dirigidas.

Influencia de infecciones virales o bacterianas en el neurodesarrollo

La asociación entre infecciones durante periodos clave del desarrollo neurológico y riesgo de autismo es un tema de intenso estudio. Como se describió, las infecciones maternas en el embarazo conllevan un riesgo aumentado de TEA en la descendencia por el efecto de la inflamación gestacional. Históricamente, algunas infecciones congénitas virales han mostrado provocar rasgos del espectro autista en los niños. Por ejemplo, la rubéola congénita (cuando la madre contrae rubéola durante la gestación) se asoció hace décadas con alta incidencia de autismo en los infantes; de manera similar, infecciones fetales por citomegalovirus o virus del herpes pueden causar daño neurológico significativo con manifestaciones autistas en algunos casos. No obstante, en la mayoría de estos escenarios el autismo aparece como parte de un síndrome neurológico más amplio producto de la infección, dificultando separar el efecto directo del patógeno del efecto inmunológico. Evidencias actuales refuerzan que el elemento común es la respuesta inmune: así, tanto virus como bacterias pueden incrementar el riesgo de TEA si desencadenan una fuerte respuesta inflamatoria en la madre (o daño inflamatorio directo en el cerebro fetal). Por ejemplo, se ha observado que infecciones virales maternas como la gripe (influenza) en el segundo trimestre se asocian con más casos de autismofrontiersin.org, mientras que infecciones bacterianas maternas repetitivas también elevan el riesgo (OR ajustado ~1.36) según reportes recientesmdpi.com. En niños ya diagnosticados con TEA, se ha reportado anecdóticamente que infecciones comunes en la infancia (p. ej. cuadros virales con fiebre) pueden exacerbar transitoriamente sus síntomas conductuales, lo que sugiere que la activación inmune aguda influye en la función cerebral de estos niños. Un ejemplo clínico es la observación de mejoras en la irritabilidad y letargia de algunos pacientes autistas tras administrarles antinflamatorios durante infecciones intercurrentes, lo cual indica que la respuesta inmunitaria al virus (más que el virus en sí) contribuía al empeoramiento conductualfrontiersin.org. En resumen, las infecciones virales y bacterianas pueden influir en el neurodesarrollo del niño ya sea indirectamente (a través de la inflamación materna prenatal) o, en menor medida, directamente (por daño infeccioso/inflamatorio en etapas neonatales), consolidando la noción de que agentes infecciosos son factores ambientales relevantes en la etiología inmunológica del autismo.

Implicaciones diagnósticas y terapéuticas

La creciente comprensión de la base inmunológica del autismo infantil abre oportunidades en dos frentes clínicos: la identificación precoz de casos en riesgo y el desarrollo de terapias inmunomoduladoras personalizadas. En el aspecto diagnóstico, se están explorando biomarcadores inmunológicos que ayuden a predecir o detectar riesgo de TEA antes de la aparición de síntomas conductuales. Por ejemplo, perfilar el patrón de citoquinas en la madre durante la gestación podría aportar información pronóstica: niveles anormalmente altos de citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, TNF-α) o un cociente pro-/antiinflamatorio alterado en sangre materna podrían indicar un entorno intrauterino proinflamatorio asociado a mayor riesgo neurodesarrollativofrontiersin.org. Más específicamente, la detección de autoanticuerpos maternos dirigidos contra antígenos cerebrales del feto se perfila como una potencial herramienta de cribado: los patrones de reactividad MAR ASD descritos (p.ej., autoanticuerpos anti-CRMP1/CRMP2, etc.) muestran alta especificidad para identificar madres con probabilidad de un hijo con TEAnature.com. Un test prenatal de estos autoanticuerpos podría, en el futuro, anticipar el diagnóstico de un subtipo de autismo mediado por inmunidad, permitiendo intervenciones tempranas dirigidas. Cabe mencionar que la asociación entre autismo y autoanticuerpos maternos es actualmente más fuerte que cualquier marcador genético individual conocidofrontiersin.orgfrontiersin.org, lo que subraya su relevancia como biomarcador. Desde el punto de vista terapéutico, aunque los tratamientos actuales para el autismo siguen siendo fundamentalmente conductuales y de soporte, ha surgido interés en estrategias que modulen la inflamación y la respuesta inmune. En los últimos 5 años se han llevado a cabo algunos ensayos clínicos piloto de agentes antiinflamatorios en niños con TEA, con resultados iniciales prometedores en subgrupos de pacientes. Por ejemplo, un ensayo aleatorizado controlado evaluó el inhibidor de la enzima COX-2 celecoxib (un antiinflamatorio) como tratamiento adyuvante en niños autistas que ya recibían terapia estándar; tras 10 semanas, el grupo con celecoxib mostró mejoras significativas en varios síntomas conductuales medidos por la escala ABC, incluyendo reducción de la irritabilidad, la apatía/letargia y los comportamientos estereotipadosfrontiersin.org. De modo similar, estudios pequeños han probado el uso de antibióticos con propiedades inmunomoduladoras como minociclina (que posee efectos antineuroinflamatorios) o de corticosteroides en niños con TEA: en un ensayo controlado, la minociclina como coadyuvante por 10 semanas evidenció mejoras adicionales en el control de síntomas junto con el tratamiento convencionalfrontiersin.org; por su parte, un estudio piloto con prednisolona (corticoide) administrada durante 2–3 meses mostró mejoría en la irritabilidad y ciertos aspectos del lenguaje en niños con autismo comparado con placebofrontiersin.org. Si bien estos resultados deben interpretarse con cautela, sugieren que modular la neuroinflamación puede traducirse en beneficios clínicos en al menos un subconjunto de pacientes (aquellos con un componente inmunitario activo). No obstante, la evidencia clínica aún es limitada: la mayoría de estas intervenciones antiinflamatorias se han ensayado en muestras pequeñas y por corto plazo, y aún no existen ensayos fase III robustos que conduzcan a terapias estándarfrontiersin.orgfrontiersin.org. Además, tratamientos biológicos más específicos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra citoquinas como IL-6 o IL-1, o inmunoglobulina endovenosa) han sido reportados solo en casos aislados o contextos experimentales en niños con TEA y condiciones autoinmunes concurrentes, con resultados variablesfrontiersin.orgfrontiersin.org. Mirando hacia el futuro, la medicina de precisión en autismo podría aprovechar los biomarcadores inmunológicos para estratificar pacientes e implementar medidas preventivas o terapéuticas personalizadas. Por ejemplo, en el plano preventivo, el simple hecho de prevenir o tratar oportunamente las infecciones en mujeres embarazadas tendría un impacto no menor en la incidencia de autismo: se estima que eliminar ese factor podría reducir hasta en un 12–17% la incidencia de TEA en la poblaciónpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Asimismo, en embarazadas identificadas con alto riesgo (por antecedentes autoinmunes o perfil de citoquinas/autoanticuerpos patológico), podrían considerarse intervenciones inmunomoduladoras o de protección fetal (bajo estricto ámbito de investigación) para mitigar el riesgo. En el plano terapéutico, identificar a niños con TEA que muestran signos de inmunoinflamación activa (por ejemplo, marcadores sanguíneos, historial de reacciones autoinmunes) permitiría ensayar terapias dirigidas –ya sean fármacos antiinflamatorios, inmunosupresores suaves o incluso terapia bacteriana (microbiota) para corregir disbiosis– ajustadas al perfil biológico del pacientefrontiersin.orgfrontiersin.org. En conclusión, los avances de 2020–2025 consolidan la noción de que el autismo infantil, además de sus bases genéticas, tiene importantes facetas inmunológicas. Comprender estos mecanismos inmunes abre la puerta a mejorar el diagnóstico temprano (mediante biomarcadores inmunes) y a desarrollar nuevas intervenciones que modulen el sistema inmune de la madre o del niño, con el objetivo último de prevenir o atenuar los trastornos del espectro autista.

Fuentes: Estudios clínicos y revisiones recientes (2020–2025) sobre autismo e inmunología entre otras. Estas investigaciones respaldan la relación entre la activación inmunitaria (materna y del propio niño) y el desarrollo del TEA, ofreciendo perspectivas clínicas para su abordaje.

✅ En resumen

🔬 ¿Qué han descubierto los científicos?

1. Inflamación durante el embarazo
   Las infecciones maternas (como la gripe) acompañadas de fiebre pueden activar el sistema inmune de la madre, liberando sustancias inflamatorias (citoquinas) que afectan el desarrollo cerebral del feto. Incluso sin infección, una inflamación exagerada en el útero puede aumentar el riesgo de TEA.
2. Citoquinas y sistema inmune alterado
   Muchos niños con autismo presentan un perfil inmunológico diferente: niveles altos de sustancias inflamatorias (como IL-6 o TNF-alfa) y bajos de reguladores que “calman” al sistema inmune. Esto podría influir en su comportamiento, comunicación y sensibilidad.
3. Autoanticuerpos maternos
   En algunos casos, la madre desarrolla anticuerpos contra proteínas del cerebro del feto. Estos anticuerpos atraviesan la placenta y pueden afectar el desarrollo neurológico del niño. Este subtipo se llama autismo asociado a autoanticuerpos maternos.
4. Microglía y neuroinflamación
   Estudios cerebrales han mostrado una “activación anormal” de las células inmunes del cerebro (microglía) en niños y jóvenes con autismo. Esto sugiere que podría haber una inflamación crónica que afecte la forma en que el cerebro se organiza y funciona.

💡 ¿Qué implicaciones tiene esto?

La investigación abre puertas importantes:

• Diagnóstico más temprano: se están explorando análisis de sangre durante el embarazo que detecten ciertos marcadores inmunológicos.
• Nuevas terapias: en algunos estudios, medicamentos antiinflamatorios han mostrado mejorar ciertos síntomas del autismo, especialmente en niños con un perfil inmunológico alterado.

El autismo es una condición compleja y la mayoría de los casos no tienen un componente inmunológico. Pero la evidencia sugiere que, en un grupo de niños, la inmunidad —especialmente durante el embarazo— puede ser una clave para entender, prevenir o tratar algunos aspectos del TEA.