Actualización sobre el ácido folínico en el tratamiento del TEA

Introducción

El ácido folínico, conocido como leucovorina, es una forma activa de folato y en los últimos años se ha investigado su uso en trastorno del espectro autista (TEA). La base de este tratamiento radica en alteraciones del metabolismo del folato observadas en algunos niños con TEA, especialmente la deficiencia de folato cerebral (Cerebral Folate Deficiency, CFD). En la CFD, la entrada de folato al sistema nervioso central está parcialmente bloqueada, a menudo por autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (Folate Receptor Alpha Autoantibodies, FRAA) pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Estos autoanticuerpos impiden que el folato llegue adecuadamente al cerebro, produciendo niveles bajos de 5-MTHF en líquido cefalorraquídeo a pesar de niveles periféricos normales pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Se estima que los FRAA están presentes en una proporción alta de niños con TEA (aproximadamente 58–76% en estudios clínicos) pmc.ncbi.nlm.nih.gov, comparado con solo 5–15% de la población general. La leucovorina puede “puentear” este bloqueo: al ser un folato reducido, utiliza vías de transporte alternas (como el transportador de folato reducido, RFC) para ingresar al cerebro, aun cuando el receptor de folato principal esté bloqueado phillyintegrative.com. A diferencia del ácido fólico común, la leucovorina a dosis altas logra elevar el folato cerebral en presencia de FRAA phillyintegrative.com.

No existen fármacos aprobados específicamente para tratar los síntomas nucleares del autismo; las terapias farmacológicas actuales solo abordan síntomas asociados (por ej., irritabilidad) pmc.ncbi.nlm.nih.gov. La leucovorina ha emergido como una intervención potencialmente capaz de mejorar síntomas centrales (comunicación, conducta social, etc.) al corregir un mecanismo biológico subyacente (la disrupción en vías del folato) nofone.orgnofone.org. A continuación, se revisa la evidencia clínica reciente sobre eficacia de la leucovorina en TEA, los subgrupos de pacientes que más podrían beneficiarse (especialmente aquellos con anomalías en el metabolismo del folato, como FRAA positivos), y aspectos prácticos de su uso (dosis, duración, seguridad y recomendaciones actuales).

Evidencia de Eficacia Clínica

Varios estudios clínicos desde 2016 han evaluado el efecto del ácido folínico en niños con TEA, particularmente en habilidades de lenguaje, cognición y comportamiento. La mayoría son ensayos controlados aleatorizados (ECA) de tamaño pequeño a moderado, además de algunos estudios abiertos.

Interpretación general: Los ensayos controlados recientes coinciden en que el ácido folínico (leucovorina), administrado en dosis elevadas durante 3 a 6 meses, puede producir mejoras significativas en diversos síntomas del TEA. En particular, se han documentado avances en lenguaje y comunicación verbal, habilidades adaptativas y reducción de comportamientos estereotipados o irritabilidad pubmed.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Los tamaños del efecto reportados van de moderados a altos (por ejemplo, d ≈ 0.7 en lenguaje) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, lo cual sugiere relevancia clínica (no solo estadística). Es importante destacar que estos estudios tienen muestras relativamente pequeñas y a corto plazo; los autores enfatizan la necesidad de replicación en ensayos más amplios nofone.orgpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Aun así, los hallazgos señalan por primera vez una intervención médica con potencial para influir en síntomas nucleares del autismo (ej. comunicación social), en contraste con tratamientos previos que solo abordan síntomas asociados nofone.org.

Subgrupos de Pacientes que Más se Benefician

Autoanticuerpos contra el receptor de folato (FRAA): La evidencia sugiere que los niños con TEA que presentan FRAA positivos constituyen un subgrupo que responde mejor al tratamiento con ácido folínico. En el ECA de Frye et al., la positividad para FRAA predijo una mayor mejoría en lenguaje: los niños FRAA(+) tratados mostraron una ganancia promedio de ~7.3 puntos estandarizados en comunicación (frente a ≈2.5 puntos en FRAA negativos), con un tamaño de efecto grande (d≈0.91) pubmed.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, en ese estudio únicamente el subgrupo FRAA(+) alcanzó diferencia significativa vs placebo, mientras que los FRAA(–) no mostraron cambio estadísticamente relevante pmc.ncbi.nlm.nih.gov. De forma consistente, el ensayo de Panda et al. 2024 encontró que, aunque la mayoría de participantes tenían FRAA elevados, aquellos con títulos más altos obtuvieron las mejores mejoras clínicas con leucovorina (reducción de CARS más pronunciada) pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la presencia de autoanticuerpos antifolato marca un fenotipo de TEA asociado a disfunción en la vía del folato, en el cual la terapia con leucovorina es particularmente efectiva pubmed.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Se estima que una proporción significativa de niños con TEA (aprox. 60%) presenta FRAA en sangre pmc.ncbi.nlm.nih.gov, por lo que identificar estos autoanticuerpos podría ayudar a seleccionar candidatos al tratamiento. De hecho, algunos expertos proponen que medir FRAA antes de iniciar folínico permite predecir la respuesta y evitar procedimientos invasivos (como punción lumbar para folato en LCR) pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. En la práctica, una prueba serológica positiva de FRAA en un niño con TEA y retraso del lenguaje podría justificar un ensayo terapéutico con ácido folínico bajo supervisión médica.

Deficiencia cerebral de folato (CFD) primaria: Otro subgrupo claro lo constituyen los pacientes con CFD confirmada, es decir, con niveles bajos de 5-MTHF en líquido cefalorraquídeo. Este trastorno puede ser causado por FRAA (forma adquirida) o, en casos raros, por mutaciones genéticas en el transportador de folato (por ejemplo, mutaciones bialélicas en el gen FOLR1 que codifica el receptor de folato alfa) pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Los niños con CFD tienden a presentar síntomas neurológicos severos que incluyen rasgos autistas, retraso psicomotor, convulsiones y movimientos anormales fda.gov. La leucovorina es el tratamiento estándar para la CFD: numerosos reportes de casos y series han mostrado que la suplementación intensiva con folínico puede normalizar los niveles de folato en LCR y mejorar sustancialmente el desarrollo y conducta de estos pacientes (a menudo deteniendo la progresión de síntomas neurológicos) fda.gov. Por ejemplo, Ramaekers et al. (2019) documentaron en un ensayo abierto con niños TEA de corta edad (con FRAA positivos y otros déficits nutricionales) que un protocolo que incluía leucovorina (0.5–2 mg/kg/día) produjo mejoras significativas en la severidad del autismo: el puntaje CARS promedio pasó de rango “severo” a “leve-moderado” tras el tratamiento, mientras que un grupo no tratado no mostró cambios pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Este y otros estudios refuerzan que los niños con alteraciones identificables en el transporte de folato al cerebro conforman un subgrupo terapéutico especial: la leucovorina en ellos no solo mejora el TEA sino que trata una deficiencia biológica concreta. Cabe mencionar que las agencias regulatorias han comenzado a reconocer esta indicación: en 2025 la FDA inició el proceso para aprobar la leucovorina en pacientes con CFD, dada la evidencia acumulada de beneficio clínico fda.gov. Incluso se ha observado que en modelos animales la presencia de FRAA maternos durante la gestación puede inducir fenotipos tipo autismo en la descendencia, los cuales se previenen administrando folínico a la madre pmc.ncbi.nlm.nih.gov – subrayando la relevancia de la ruta del folato en el neurodesarrollo.

Otros posibles biomarcadores: Además de los FRAA, se están investigando otras alteraciones metabólicas relacionadas con folatos que podrían influir en la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, en el estudio de Frye 2016 se midió el estado redox de glutatión (indicador de estrés oxidativo): los niños con relación glutatión reducida (indicando metabolismo folato-glutatión más anormal) tuvieron una mejora significativa de lenguaje con leucovorina, mientras que aquellos con relación glutatión normal no mostraron beneficio claro pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Esto sugiere que un perfil oxidativo anómalo podría señalar a niños con TEA que responden mejor a la intervención folínica (posiblemente por la interconexión entre folato, metilación y glutatión en el metabolismo celular). Asimismo, se ha postulado el papel de polimorfismos genéticos en enzimas del folato (p.ej., mutaciones en MTHFR y otros genes) en la susceptibilidad al TEA y su respuesta a folatos. Si bien hasta ahora no hay evidencia concluyente de que un polimorfismo específico prediga la eficacia de leucovorina, estudios en curso están evaluando combinaciones de SNPs en vías del folato como posibles biomarcadores de respuesta, junto con FRAA pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En suma, el panorama emergente sugiere que no todos los pacientes TEA responden por igual al ácido folínico; aquellos con indicadores de alteraciones en el metabolismo/transporte de folato (autoanticuerpos, CFD, estrés oxidativo, etc.) son los que más probabilidades tienen de beneficiarse. Identificar estos subgrupos mediante pruebas de laboratorio podría optimizar el uso dirigido de la leucovorina en TEA, integrando la medicina de precisión en el manejo del autismo.

Tabla – Subgrupos Potencialmente Respondedores a Leucovorina en TEA

Subgrupo / Biomarcador	Características	Evidencia de Mayor Beneficio con Folínico
FRAA positivos (autoanticuerpos anti-FRα)	~60% de niños con TEA presentan FRAA en sueropmc.ncbi.nlm.nih.gov. Causan bloqueo del transportador de folato al SNC, provocando folato cerebral bajo pese a folato sérico normal. Se detectan mediante ELISA en sangre.	RCT mostraron que niños FRAA(+) mejoran más en comunicación y síntomas TEA con leucovorina que FRAA(–)pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En un ensayo, solo FRAA(+) tuvieron diferencia significativa vs placebo (mejora lenguaje d=0.91)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Otro estudio halló mayor reducción de severidad AUT en FRAA(+) tratados (p<0.03)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. FRAA predice respuesta (OR ajustado hasta ~67 en análisis)pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
Deficiencia de folato cerebral (CFD)	Folato 5-MTHF notablemente bajo en LCR. Puede ser causado por FRAA (autoimmune) o raras mutaciones en receptores/transportadores (p.ej., mutación bialélica en FOLR1). Presenta síntomas neurológicos severos: TEA + ataxia, convulsiones, etc.fda.gov.	Leucovorina es tratamiento estándar. Casos y series reportan mejoras dramáticas en desarrollo y reducción de síntomas autistas tras folínico prolongadofda.gov. FDA en 2025 respaldó su uso en CFD con rasgos autistasfda.gov. En un estudio abierto de niños TEA FRAA(+) (posible CFD funcional), los tratados con folínico pasaron de autismo severo a leve/moderado en promedio (CARS) vs sin cambio en no tratadospmc.ncbi.nlm.nih.gov.
Baja razón glutatión reducido:oxidado	Indicador de estrés oxidativo y alteración en ciclo de metilación/folato. Se mide en plasma (relación GSH:GSSG). Una relación baja sugiere metabolismo folato subóptimo.	En el estudio de Frye 2016, los niños con relación glutatión baja tuvieron una mejora significativa en lenguaje con leucovorina (≈9 puntos, d=0.95) mientras que los de relación alta no mejoraron vs placebopmc.ncbi.nlm.nih.gov. También la tasa de respondedores fue mayor en el subgrupo con glutatión anormal (67% vs 20% placebo, OR~8.0, p=0.03)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sugiere que estrés oxidativo concomitante podría asociarse a mayor respuesta al folínico.
Otros (investigación)	Polimorfismos genéticos en vías del folato (ej. MTHFR, DHFR, SLC19A1 [RFC], etc.) y disfunción mitocondrial son factores bajo estudio. Algunos niños TEA con mutaciones folato-dependientes o enfermedad mitocondrial podrían representar subgrupos.	Aún sin evidencia clínica definitiva. Estudios en curso evalúan SNPs combinados como predictores de respuesta a leucovorinapmc.ncbi.nlm.nih.gov. La disfunción mitocondrial se ha vinculado a transporte folato deficiente; mejorar función mitocondrial con folatos podría influir positivamentepmc.ncbi.nlm.nih.gov, pero se necesita investigación. Por ahora, no hay guía clínica para usar folínico según estos factores, pero podrían emerger en el futuro.

Dosis, Duración del Tratamiento y Seguridad

Dosificación: En los estudios clínicos, la leucovorina se administró típicamente en dosis altas para asegurar la penetración adecuada al SNC. La pauta más utilizada fue 2 mg/kg/día, con un máximo de 50 mg al día, fraccionado en 1–2 tomas pubmed.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por ejemplo, un niño de 20 kg recibiría ~40 mg diarios. La necesidad de dosis elevadas radica en que la vía alternativa (transportador RFC) es menos eficiente; por ello se emplean dosis farmacológicas para “empujar” suficiente folato al cerebro phillyintegrative.com. En el ensayo estadounidense (Frye) se usó hasta 50 mg/día, mientras que el ensayo francés probó 5 mg BID (~10 mg/día) y aun así observó beneficio pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En práctica clínica, algunos profesionales inician con dosis menores (por ej. 0.5–1 mg/kg) y aumentan gradualmente hasta el rango alto según tolerancia. La leucovorina se presenta en tabletas o solución; en niños con TEA a menudo se prepara vía formulación magistral (compounding) para ajustar la dosis y evitar excipientes innecesarios pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Es importante destacar que la duración del tratamiento en estudios fue relativamente corta (12–24 semanas). No se conoce aún la duración óptima del tratamiento con folínico en TEA; se ignora si la mejoría se mantiene al suspenderlo o si se requieren tratamientos continuos por años. Ensayos en curso están explorando el uso prolongado y en niños más pequeños (preescolares) para ver si un inicio más temprano y mayor duración potencia los resultados pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Hasta el momento, los estudios sugieren que 3 a 6 meses de terapia son suficientes para observar cambios medibles en lenguaje y comportamiento pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En casos individuales de práctica clínica, algunos médicos han mantenido la suplementación de folínico por periodos más largos cuando se constata mejoría sostenida y ausencia de efectos adversos, pero siempre con reevaluación periódica de la necesidad.

Seguridad y efectos adversos: La leucovorina ha demostrado un perfil de seguridad muy favorable en población pediátrica con TEA. Ninguno de los ensayos controlados recientes encontró diferencias significativas en eventos adversos entre leucovorina y placebo pubmed.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. De hecho, en el estudio de Frye, ningún niño tuvo que discontinuar el folínico por efectos adversos, y curiosamente el grupo placebo reportó un número ligeramente mayor de incidencias menores (30% más) que el grupo tratado pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Del mismo modo, en los otros ensayos (Francia, India) no se registraron efectos adversos serios atribuibles al tratamiento pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Los efectos secundarios observados tienden a ser leves y transitorios. El más mencionado por padres es un aumento de actividad o excitabilidad durante las primeras semanas de tratamiento pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En algunos niños se notó hiperactividad o irritabilidad leve inicial, que usualmente remite tras 2–6 semanas de uso pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Para mitigar esto, se recomienda con frecuencia iniciar con dosis parcial e ir incrementando a la dosis objetivo en el transcurso de 1–2 semanas pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En la mayoría de casos, esa activación inicial no requiere suspender el tratamiento. Otros eventos reportados ocasionalmente incluyen trastornos del sueño (insomnio) o molestias gastrointestinales leves (ej. reflujo); fueron raros y solo algún caso aislado llevó a suspensión (un niño en un estudio abierto dejó el folínico por insomnio/reflujo) pmc.ncbi.nlm.nih.gov. En 3 casos de un estudio abierto, niños que tomaban simultáneamente risperidona presentaron aumento de agresividad/autolesión al añadir folínico, resolviéndose al suspenderlo pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Sin embargo, esto no se observó en el ensayo controlado (donde varios niños también estaban con risperidona sin problema) pmc.ncbi.nlm.nih.gov, por lo que no está claro si fue una interacción individual. No se han identificado alteraciones relevantes en análisis de laboratorio por la leucovorina: en estudios no hubo cambios significativos en hemograma, función hepática o renal comparado con placebo phillyintegrative.com. En general, la tolerabilidad es excelente; la leucovorina es una vitamina usada en pediatría desde hace décadas (en oncología) con un perfil de seguridad bien establecidonofone.org. Esto contrasta con muchos fármacos usados en TEA que conllevan más efectos secundarios.

Recomendaciones en guías y consensos: A pesar de la evidencia prometedora, todavía no existen guías clínicas formales que recomienden de rutina el ácido folínico en el tratamiento del TEA. Organizaciones profesionales han sido cautelosas: por ejemplo, la Academia Estadounidense de Pediatría y las guías de práctica actuales no incluyen leucovorina como terapia estándar para autismo. La Academia de Nutrición y Dietética de EE.UU. declaró que, si bien hay teorías sobre la insuficiencia de folato cerebral en el autismo, la leucovorina “no es actualmente un tratamiento recomendado” para el TEA hasta contar con más evidencia concluyente eatrightpro.org. Del mismo modo, no hay inclusión de folínico en consensos europeos o españoles para TEA por ahora. Sin embargo, el panorama puede estar cambiando: el reconocimiento por parte de la FDA de la leucovorina para niños con CFD y rasgos autistas en 2025 sugiere que las autoridades consideran suficiente la evidencia en ese subgrupo específico fda.gov. La FDA destacó haber revisado sistemáticamente numerosos estudios (2009–2024) que apoyan el uso de leucovorina en la deficiencia de folato con síntomas de espectro autista fda.gov. Al mismo tiempo, señaló que en la población más amplia de TEA con FRAA positivos “los datos disponibles, si bien alentadores, aún son limitados y se requieren más estudios para establecer seguridad y eficacia” antes de una aprobación general fda.gov. En práctica clínica, algunos especialistas en medicina integrativa o neurometabólica ya están evaluando niveles de FRAA o folato en LCR en pacientes con TEA y ofreciendo leucovorina de forma off-label a aquellos con hallazgos anormales nofone.org. Estos expertos argumentan que el riesgo es bajo y el posible beneficio alto en subgrupos seleccionados. No obstante, hasta que no se realicen ensayos multicéntricos mayores y se emitan recomendaciones oficiales, el uso de leucovorina en TEA debe considerarse individualizado. Se recomienda que su indicación se haga tras una evaluación médica completa, idealmente en el contexto de un equipo multidisciplinario, considerando biomarcadores como FRAA.

Conclusiones

El uso de ácido folínico (leucovorina) representa una de las intervenciones biomédicas más estudiadas recientemente para el TEA. La evidencia clínica (desde 2016 en adelante) muestra mejorías significativas en lenguaje, comunicación social y comportamientos en niños tratados con leucovorina comparados con placebo pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Los beneficios tienden a concentrarse en un subgrupo de pacientes con alteraciones en la ruta del folato – en particular, aquellos con autoanticuerpos al receptor de folato (FRAA) o con deficiencia cerebral de folato – lo que sugiere un efecto específico corrigiendo una vía metabólica alterada pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. En estos niños, la leucovorina a altas dosis durante 3–6 meses puede mejorar el desarrollo del lenguaje, reducir síntomas autistas y mejorar la calidad de vida, con tamaños de efecto medios a grandes y clínicamente significativos pubmed.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Por otro lado, en niños sin dichas alteraciones, el folínico podría no ofrecer un beneficio sustancial sobre placebo pmc.ncbi.nlm.nih.gov. La leucovorina se ha mostrado segura y bien tolerada, sin diferencias de efectos adversos frente a placebo en ensayos controlados pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Los pocos efectos reportados (hiperactividad transitoria, insomnio leve) son manejables y no han presentado riesgos graves pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

En vista de estos hallazgos, el folínico se perfila como una terapia personalizada para ciertos niños con TEA. No es aún parte del arsenal estándar, pero constituye un campo emergente dentro de la medicina del autismo, apuntando a corregir desequilibrios metabólicos subyacentes. Las guías clínicas aún aguardan más evidencia antes de recomendarlo ampliamente eatrightpro.org. Se están llevando a cabo estudios multicéntricos de mayor envergadura que confirmarán (o refutarán) los resultados iniciales y aclararán cuestiones pendientes: la magnitud del efecto en distintas poblaciones, la duración óptima del tratamiento, y si intervenir más temprano (ej. en preescolares recién diagnosticados) amplifica los beneficios pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. También se investigan nuevos biomarcadores (genéticos, bioquímicos) para refinar la selección de pacientes candidatospmc.ncbi.nlm.nih.gov.