Anticuerpos contra el receptor alfa de folato y autismo infantil: evidencia y utilidad clínica
18 de octubre de 2026Los autoanticuerpos contra el receptor alfa de folato —FRα; FRAA en la literatura— constituyen una línea de investigación con fundamento biológico, pero todavía no son un biomarcador validado de causa, diagnóstico o predicción del autismo infantil. Su papel patogénico está mucho mejor establecido en determinados casos de déficit cerebral de folato que en el trastorno del espectro autista —TEA— considerado globalmente. La revisión hasta el 18 de octubre de 2026 exige incorporar dos novedades: estudios prenatales recientes y la retractación de un ensayo de ácido folínico que había recibido considerable atención. PubMed
El fundamento biológico es sólido, pero conviene precisar qué demuestra. El receptor FRα, codificado por FOLR1, participa en el transporte de 5-metiltetrahidrofolato —5-MTHF— hacia el sistema nervioso, especialmente en la barrera sangre-LCR de los plexos coroideos. Su alteración puede producir concentraciones bajas de 5-MTHF en LCR con folato sanguíneo normal. Este déficit puede comprometer procesos esenciales para el neurodesarrollo. PubMed
Se distinguen dos tipos de autoanticuerpos:
- Bloqueantes —blocking—: interfieren con la unión del folato al receptor.
- De unión —binding—: reconocen el receptor; su detección no demuestra por sí sola cuánto interfieren funcionalmente con el transporte.
Esta distinción importa porque los estudios utilizan métodos diferentes y sus resultados no siempre son directamente comparables. Wiley Online Library
El trabajo fundacional de Ramaekers y colaboradores, publicado en NEJM en 2005, encontró anticuerpos bloqueantes en 25 de 28 niños con déficit cerebral de folato, frente a ninguno de 28 controles. El ácido folínico normalizó el 5-MTHF del LCR y se acompañó de mejoría clínica. Es una evidencia convincente del mecanismo en ese síndrome neurometabólico; la extrapolación a todos los niños con TEA requiere pruebas adicionales. PubMed
Por tanto, deben diferenciarse tres situaciones:
| Situación | Qué permite afirmar |
|---|---|
| FRAA positivos en sangre | Existe reactividad inmunológica frente al receptor, según el ensayo utilizado. |
| 5-MTHF bajo en LCR | Existe déficit cerebral de folato; queda por determinar su causa. |
| TEA con FRAA positivos | Coexisten ambos hallazgos; no queda demostrada una relación causal individual. |
Esta separación evita interpretar una serología positiva como diagnóstico automático de «autismo autoinmune». Las pruebas sanguíneas actuales no confirman de forma fiable el déficit cerebral de folato. aap.org
La asociación epidemiológica con el TEA existe en varias series, aunque su magnitud y especificidad son inciertas. Los resultados principales muestran una heterogeneidad que debe hacerse explícita:
| Estudio | Hallazgo principal | Lectura crítica |
|---|---|---|
| Rossignol y Frye, 2021, revisión sistemática y metaanálisis | Prevalencia agrupada de FRAA del 71% en las muestras de TEA analizadas. | Es una estimación de los estudios incluidos; no establece una prevalencia poblacional ni demuestra causalidad. |
| Quadros y cols., 2018, estudio familiar | Positividad en 76% de 82 niños con TEA, 75% de 53 hermanos sin TEA y 29% de 52 controles no emparentados. | La elevada frecuencia en hermanos sin TEA demuestra que los anticuerpos no son suficientes para producir el trastorno. |
| Phunsawat y cols., 2022, 89 niños tailandeses con TEA | Positividad del 33,7%; asociación con peor funcionamiento adaptativo, sin asociación significativa con gravedad en CARS-2. | La frecuencia y las correlaciones clínicas varían entre poblaciones y métodos. |
| Shi y cols., 2024, 132 niños con TEA y 132 controles | Los anticuerpos de unión fueron inferiores en el grupo TEA, principalmente por la diferencia entre varones. | Resultado discordante con la idea de una elevación universal; no evalúa de manera equivalente todos los anticuerpos funcionalmente bloqueantes. |
Fuentes de los cuatro estudios. mdpi.com
La cifra divulgativa de que «el 70% de los niños autistas tiene estos anticuerpos» necesita, por ello, contexto. No significa que el 70% tenga déficit cerebral de folato, que los anticuerpos expliquen ese porcentaje de casos o que todos vayan a responder al tratamiento. Influyen la selección clínica, los controles utilizados, el método analítico y el punto de corte.
Además, muchos estudios miden los anticuerpos después del diagnóstico. Así no puede establecerse si precedieron a las alteraciones del desarrollo, aparecieron posteriormente o reflejan una predisposición familiar compartida. El hallazgo en familiares asintomáticos refuerza esta incertidumbre. Wiley Online Library
La hipótesis prenatal es especialmente relevante para hablar de desarrollo del autismo. Propone que los FRAA maternos interfieran con la disponibilidad de folatos para el feto. Debe distinguirse de la producción de anticuerpos por el propio niño: encontrar FRAA en una madre años después del embarazo no demuestra exposición fetal durante aquella gestación. frontiersin.org
En 2026 se publicaron resultados que merecen atención, aunque aún no justifican cambios poblacionales:
- Ensayo piloto de Giorlandino y colaboradores: de 29 gestantes FRAA positivas aleatorizadas, completaron el estudio 18. Se diagnosticó TEA a los 24–30 meses en 1/10 descendientes del grupo de ácido folínico y 5/8 del grupo de ácido fólico. El resultado es llamativo, pero hubo 11 pérdidas o exclusiones, análisis por protocolo y registro retrospectivo. Mi valoración es que estas limitaciones permiten una sobreestimación importante del efecto. Wiley Online Library
- Seguimiento publicado en septiembre de 2026: reevaluó 16 de esas familias y mantuvo diferencias entre grupos. Es seguimiento de la misma muestra, por lo que no constituye replicación independiente. PubMed
- Estudio sueco de Egorova y colaboradores, septiembre de 2026: analizó muestras obtenidas durante el embarazo de 10 madres de hijos posteriormente diagnosticados de TEA y 10 controles. Encontró anticuerpos de unión en 2/10 de cada grupo. No apoya una diferencia en esa muestra, pero su tamaño, selección y ausencia de ensayo funcional bloqueante impiden excluirla. frontiersin.org
En consecuencia, no considero demostrada la utilidad del cribado materno de FRAA para predecir TEA ni la eficacia preventiva del ácido folínico. Los datos prenatales generan hipótesis y justifican ensayos independientes mayores. Tampoco permiten atribuir retrospectivamente el TEA de un niño a los anticuerpos de su madre.
La respuesta al ácido folínico aporta una señal terapéutica, pero tampoco resuelve por sí sola la causalidad. El ácido folínico —leucovorina o folinato cálcico— es un folato reducido que puede aprovechar vías alternativas de transporte. No es intercambiable, a efectos de evidencia clínica, con ácido fólico o metilfolato.
El ensayo más conocido de Frye y colaboradores, publicado en línea en 2016 y en volumen en 2018, incluyó 48 niños con TEA y alteración del lenguaje, tratados durante 12 semanas con ácido folínico 2 mg/kg/día, máximo 50 mg/día, o placebo. Encontró mejoría en comunicación verbal, con una señal mayor entre los participantes FRAA positivos. Su tamaño y duración limitan la generalización y las conclusiones sobre mantenimiento del beneficio. Molecular Psychiatry
Un estudio clínico retrospectivo de 2024, con 110 pacientes, relacionó títulos mayores de anticuerpos de unión con mayor respuesta a leucovorina en determinadas medidas. Es un indicio de posible utilidad predictiva; el diseño observacional, los tratamientos concomitantes y los sesgos de prescripción impiden considerarlo validación definitiva. mdpi-res.com
La actualización crítica es que el ensayo de Panda y colaboradores de 2024 fue retractado el 29 de enero de 2026. La sociedad SDBP comunicó que las conclusiones no estaban respaldadas por los datos subyacentes. Sus resultados deben excluirse como evidencia favorable; las síntesis que lo hayan incorporado requieren revisión. Esto no afecta retrospectivamente al metaanálisis de 2021, que es anterior. Springer Nature Link
La American Academy of Pediatrics mantiene que la evidencia no permite recomendar el uso rutinario de leucovorina en niños con TEA. Persisten dudas sobre selección de pacientes, dosificación, duración y seguridad prolongada. aap.org
También conviene precisar la noticia regulatoria: el 10 de marzo de 2026 la FDA aprobó leucovorina para el déficit de transporte cerebral de folato relacionado con FOLR1. Esa indicación corresponde a una enfermedad genética concreta; no constituye una aprobación general para TEA ni para cualquier positividad de FRAA. FDA
En neuropediatría, orientaría el estudio por el fenotipo clínico. Consideraría especialmente la posibilidad de déficit cerebral de folato cuando el TEA o el trastorno del desarrollo se acompañe de:
- Regresión progresiva o pérdida de habilidades motoras.
- Epilepsia, especialmente con otros signos neurológicos.
- Ataxia, distonía, espasticidad u otros trastornos del movimiento.
- Microcefalia adquirida.
- Alteraciones de mielinización o un cuadro neurológico progresivo.
Son manifestaciones compatibles, sin especificidad suficiente para establecer el diagnóstico. PubMed
En ese contexto propondría valoración neurometabólica, revisión del estudio genético y decisión individual sobre 5-MTHF en LCR, interpretado con referencias por edad y condiciones adecuadas de recogida. La punción lumbar no debe derivarse automáticamente de una serología positiva. Los polimorfismos comunes de MTHFR tampoco diagnostican déficit cerebral de folato. aap.org
Si se solicitan FRAA, interesa conocer qué mide exactamente el laboratorio, si diferencia unión y bloqueo funcional, sus unidades y sus criterios de positividad. No hay un umbral universal validado que determine causalidad o garantice respuesta. Mi criterio sería reservar su solicitud para situaciones en las que el resultado pueda contribuir a una decisión clínica razonada.
Si se plantea una prueba terapéutica individual fuera de una indicación establecida, documentaría la incertidumbre, objetivos funcionales concretos y evaluación basal y posterior comparable. La pauta del ensayo citado debe entenderse como dosis investigada, no como recomendación universal. Revisaría vitamina B12, tolerancia conductual, sueño y síntomas gastrointestinales. También existen interacciones con fenitoína, fenobarbital, primidona y succinimidas; la deficiencia de MTHFS requiere especial consideración porque el folínico puede resultar perjudicial. aap.org
La retirada de lácteos tiene una base experimental limitada: un estudio pequeño de 2008 en déficit cerebral de folato observó descenso de títulos con exclusión y aumento tras reexposición. Eso no demuestra eficacia sobre el TEA en general. No indicaría una dieta restrictiva únicamente por FRAA positivos; cualquier intervención nutricional necesitaría justificación y supervisión. onlinelibrary.wiley.com
Las preguntas pendientes son muy concretas: qué anticuerpos son funcionalmente patógenos, en qué momento del desarrollo actúan, qué proporción de positivos presenta déficit cerebral real y si permiten seleccionar de forma reproducible a quienes se benefician del folínico. Para resolverlas hacen falta cohortes prenatales amplias, ensayos analíticos estandarizados y estudios terapéuticos independientes con seguimiento prolongado.
La bibliografía principal y los recursos oficiales consultados son:
- Ramaekers VT, et al. Autoantibodies to folate receptors in the cerebral folate deficiency syndrome. N Engl J Med. 2005;352:1985–1991. doi:10.1056/NEJMoa043160.
- Quadros EV, et al. Folate receptor autoantibodies are prevalent in children diagnosed with autism spectrum disorder, their normal siblings and parents. Autism Res. 2018;11:707–712. doi:10.1002/aur.1934.
- Rossignol DA, Frye RE. Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021;11:1141. doi:10.3390/jpm11111141.
- Phunsawat P, et al. Folate receptor alpha autoantibodies in children with autism spectrum disorder. Biomarkers. 2022;27:715–719. doi:10.1080/1354750X.2022.2125579.
- Shi A, et al. Serum binding folate receptor autoantibodies lower in autistic boys and positively-correlated with folate. Biomed Pharmacother. 2024;172:116191. doi:10.1016/j.biopha.2024.116191.
- Frye RE, et al. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mol Psychiatry. 2018;23:247–256. doi:10.1038/mp.2016.168.
- Frye RE, et al. Binding Folate Receptor Alpha Autoantibody Is a Biomarker for Leucovorin Treatment Response in Autism Spectrum Disorder. J Pers Med. 2024;14:62. doi:10.3390/jpm14010062.
- Giorlandino C, et al. Folinic Acid Supplementation in Folate Receptor Alpha Autoantibodies-Positive Pregnancy: A Pilot Randomized Study on Neurodevelopmental Outcomes. Reproductive, Female and Child Health. 2026. doi:10.1002/rfc2.70053.
- Giorlandino C, et al. Prenatal Folinic Acid in FRAA-Positive Pregnancies: Preschool Neurodevelopmental Outcomes from a Pilot RCT Follow-Up. Nutrients. 2026;18:2970. doi:10.3390/nu18182970.
- Egorova O, Domellöf E, Silfverdal SA. Maternal folate receptor alpha autoantibodies and folate levels during pregnancy in relation to autism spectrum disorder: a pilot case-control study. Front Psychiatry. 2026;17:1914371. doi:10.3389/fpsyt.2026.1914371.
- Ramaekers VT, Quadros EV. Cerebral Folate Deficiency Syndrome: Early Diagnosis, Intervention and Treatment Strategies. Nutrients. 2022;14:3096. doi:10.3390/nu14153096.
- Panda PK, et al. Retraction Note: Efficacy of oral folinic acid supplementation in children with autism spectrum disorder: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Pediatr. 2026;185:109. Nota de retractación. doi:10.1007/s00431-026-06769-x.
- Ramaekers VT, et al. A milk-free diet downregulates folate receptor autoimmunity in cerebral folate deficiency syndrome. Dev Med Child Neurol. 2008;50:346–352. doi:10.1111/j.1469-8749.2008.02053.x.
- American Academy of Pediatrics. Orientación provisional y preguntas clínicas sobre leucovorina en TEA.
- FDA. Aprobación para déficit de transporte cerebral de folato relacionado con FOLR1, 10 de marzo de 2026.
- AEMPS–CIMA. Ficha técnica de folinato cálcico: contraindicaciones, precauciones e interacciones.