Síndrome por autoanticuerpos contra el receptor de folato α (FRα)

Descripción general de la encefalopatía por deficiencia de folato cerebral relacionada con FRα

La deficiencia cerebral de folato (en inglés Cerebral Folate Deficiency, CFD) se define como un síndrome neurológico o del neurodesarrollo de diversa gravedad caracterizado por una concentración baja de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF, la forma activa de folato) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), pese a niveles normales de folato en sangre periférica. Una causa importante de este síndrome es la presencia de autoanticuerpos contra el receptor de folato α (FRα), una proteína anclada en membrana que medía el transporte de folato al cerebro a través del plexo coroideo mdpi.com. Estos autoanticuerpos interfieren con el paso de folato desde la sangre hacia el LCR, provocando una encefalopatía por déficit de folato en el SNC a pesar de que el resto del organismo tenga folatos suficientes pubmed.

La encefalopatía por deficiencia de folato mediada por autoanticuerpos anti-FRα puede afectar tanto a niños (forma pediátrica o del neurodesarrollo) como a adultos (forma de inicio tardío). En niños suele manifestarse como un trastorno neurológico grave en la primera infancia, potencialmente asociado a trastornos del espectro autista u otros déficits del desarrollo pubmed. En adultos, aunque es menos frecuente, la deficiencia cerebral de folato adquirida puede presentarse con un cuadro neurológico progresivo que incluye alteraciones cognitivas (por ejemplo, síntomas tipo demencia precoz), trastornos del movimiento y ataxia cerebelosa jamanetwork. A diferencia de la deficiencia sistémica de folato (que causa anemia megaloblástica, etc.), en la deficiencia cerebral los signos hematológicos están ausentes y la afectación se limita principalmente al sistema nervioso central.

Es importante destacar que no todas las deficiencias de folato cerebral son autoinmunes. Existen causas genéticas como la mutación bialélica recesiva del gen FOLR1 (receptor de folato α) y del transportador de folato en intestino (PCFT), que producen síndromes similares de deficiencia cerebral de folato desde edades tempranas. Asimismo, trastornos mitocondriales, errores innatos del metabolismo del folato (p. ej. deficiencia de MTHFR) o incluso fármacos antifolato pueden provocar un descenso del 5-MTHF en LCR. Sin embargo, en la mayoría de los casos idiopáticos de deficiencia cerebral de folato en la infancia, la causa primaria identificada son los autoanticuerpos circulantes contra FRα que bloquean su función en el plexo coroideo commdpi Este documento se enfocará en dicha forma autoinmune por anticuerpos anti-FRα, describiendo su mecanismo, manifestaciones clínicas en niños y adultos, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y los hallazgos y controversias recientes en la literatura.

Mecanismo inmunológico y fisiopatología

Bajo condiciones normales, el 5-MTHF circulante (principal forma de folato en plasma) es transportado al sistema nervioso central a través de la barrera hematoencefálica principalmente en el plexo coroideo. Allí, el folato es captado por el receptor de folato α (FRα), una glicoproteína anclada a membrana, y pasa al LCR mediante un proceso de endocitosis mediado por FRα en conjunto con el transportador de folato acoplado a protones (PCFT). Este mecanismo asegura niveles adecuados de folato en el cerebro para soportar la síntesis de neurotransmisores (vía tetrahidrobiopterina, BH4), la formación de mielina, la generación de monoaminas y la metilación de ADN y otras moléculas esenciales para la función neuronal jamanetwork. El FRα también se expresa en la placenta (transporte maternofetal de folato durante la gestación) y en otros tejidos como tiroides y gónadas, especialmente en etapas de desarrollo temprano mdpi.com.

En la patogenia autoinmune, el sistema inmune genera autoanticuerpos IgG dirigidos contra el FRα, que pueden ser de dos tipos principales:

• Anticuerpos bloqueantes: se unen al sitio de unión del folato en el receptor, impidiendo físicamente la fijación y el transporte de 5-MTHF.
• Anticuerpos de unión (no bloqueantes): se unen a otras regiones del receptor.

Ambos tipos pueden activar la cascada del complemento y llevar a la internalización o destrucción del complejo FRα en el plexo coroideo mdpi.com. El efecto neto es una disminución marcada del folato que logra atravesar al LCR y entrar al parénquima cerebral. Estudios fundacionales hallaron que en ~89% de los niños con deficiencia cerebral de folato de inicio infantil había autoanticuerpos de alta afinidad contra el FRα en suero (0% en controles), demostrando el rol patogénico de esta respuesta autoinmune pubmed. Estos autoanticuerpos impiden el paso de folato al cerebro y explican que el folato sérico sea normal mientras el LCR es deficitario, reproduciendo un estado funcional de avitaminosis B9 a nivel cerebral nih.gov.

Un aspecto importante del mecanismo inmunológico es su posible desencadenante ambiental. Se ha observado que la proteína FRα tiene aproximadamente un 90% de homología entre humanos y bovinos, y que la exposición a la leche de vaca puede inducir la producción de anticuerpos en individuos genéticamente susceptibles mdpi.com. En lactantes predispuestos, la introducción temprana de fórmula o leche de vaca tras la lactancia materna puede estimular al sistema inmune intestinal a generar anticuerpos contra la FRα soluble presente en la leche bovina; estos anticuerpos luego cruzan reacción con el FRα humano del plexo coroideo provocando el síndrome de deficiencia de folato cerebral mdpi.com. De hecho, se ha documentado que implementar una dieta libre de proteínas lácteas puede disminuir gradualmente los títulos de autoanticuerpos anti-FRα en unos 3 meses, mientras que la reexposición a lácteos provoca su recrudecimiento mdpi.com. Esto sugiere un componente alimentario e inmunológico en la fisiopatología, por lo que la restricción de lácteos forma parte de las estrategias terapéuticas (ver sección de Tratamiento).

Otra fuente de autoanticuerpos anti-FRα relevante es la transmisión materna. Dado que los autoanticuerpos IgG pueden atravesar la placenta, madres que portan estos anticuerpos pueden transferirlos al feto en gestación. Este paso transplacentario de IgG anti-FRα puede causar deficiencia de folato in utero, afectando el desarrollo neurológico del bebé incluso antes del nacimiento commdpi. Se ha postulado que la carencia folática cerebral en etapas prenatales o perinatales contribuye al riesgo de trastornos del neurodesarrollo (p. ej., autismo) en la descendencia mdpi.com. De igual manera, madres con autoanticuerpos anti-FRα se han asociado con mayor incidencia de complicaciones del embarazo, infertilidad y potencialmente defectos del tubo neural en el feto, aunque en este último caso la evidencia es mixta (ver Controversias más adelante) edunejm.org.

Consecuencias fisiopatológicas: La falta de folato en el sistema nervioso central ocasiona una cascada de disfunciones metabólicas. El folato es esencial para la regeneración de BH4 (tetrahidrobiopterina), cofactor en la síntesis de neurotransmisores como dopamina y serotonina; por ello la deficiencia cerebral de folato conlleva reducción de BH4 y altera la neurotransmisión monoaminérgica jamanetwork. Asimismo, el folato es crítico en la producción de S-adenosilmetionina (SAM) para las reacciones de metilación en el cerebro; su ausencia conduce a hipometilación, afectando la expresión génica y la integridad de mielina. De hecho, muchos pacientes presentan desmielinización de la sustancia blanca cerebral y trastornos neurodegenerativos relacionados con un recambio inadecuado de membranas mielínicas pubmed. La privación de folato cerebral durante períodos críticos del desarrollo neuronal resulta en retraso del crecimiento cerebral (p. ej., se observa desaceleración del perímetro cefálico en bebés con esta condición) mdpi.com, sinaptogénesis anómala y vulnerabilidad a daño neuronal. Estas alteraciones explican las manifestaciones neurológicas y conductuales amplias del síndrome, que abarcan desde síntomas motores (ataxia, espasticidad) hasta neuropsiquiátricos (irritabilidad, autismo, deterioro cognitivo, etc.), según la edad de presentación.

En resumen, la autoimunidad contra FRα crea un estado focal de deficiencia vitamínica en el cerebro, provocando daño neurológico progresivo pero potencialmente reversible si se restaura a tiempo el aporte de folato por vías alternativas.

Manifestaciones clínicas neurológicas y psiquiátricas

Las manifestaciones clínicas de la deficiencia cerebral de folato por autoanticuerpos anti-FRα varían con la edad de inicio y la severidad del déficit. A continuación se describen por separado los cuadros típicos en niños (generalmente de inicio infantil) y en adultos (inicio en la adultez), haciendo hincapié en síntomas neurológicos y psiquiátricos.

En niños (inicio infantil o pediátrico)

En los lactantes y niños pequeños, la encefalopatía por deficiencia de folato suele presentarse tras un período inicial de desarrollo aparentemente normal. Un cuadro clásico es el síndrome infantil de deficiencia de folato cerebral, descrito por Ramaekers et al., con las siguientes características iniciales y evolución sin tratamiento:

• Edad de inicio: típicamente entre los 4 y 6 meses de vida aparece la primera sintomatología, coincidiendo a menudo con la transición de lactancia exclusiva a alimentación complementaria (posiblemente con introducción de leche de fórmula o vaca). En algunos casos el inicio puede ser algo más tardío (segundo semestre de vida o hacia el año), pero la mayoría comienzan antes de los 12 meses mdpi.com.
• Síntomas prodrómicos tempranos: se destacan irritabilidad marcada, llanto inconsolable, alteraciones del sueño e insomnio. El lactante presenta nerviosismo, inquietud y agitación difíciles de consolar mdpi.com. Estos síntomas iniciales suelen alertar a los padres de que «algo no anda bien» en un bebé previamente tranquilo.
• Regresión y retraso del desarrollo: tras esos pródromos, se evidencia una pérdida o enlentecimiento de hitos del desarrollo psicomotor. El crecimiento cefálico se desacelera (microcefalia adquirida relativa). Aparecen hipotonía muscular axial y retraso en el control cefálico, seguidos de retardo mental o dificultades cognitivas conforme el niño crece.
• Trastornos motores: con la progresión, surgen signos neurológicos motores como ataxia cerebelosa (inestabilidad al sentarse o retraso en la marcha), junto con signos piramidales espásticos (hipertonía y Babinski bilateral) que se manifiestan en extremidades (por eso a veces se habla de diplejía espástica). Alrededor de un tercio de los pacientes desarrollan movimientos anormales (discinesias) tales como corea, atetosis, distonía o incluso hemi-balismo, que sugieren daño en ganglios basales mdpi.com.
• Epilepsia: aproximadamente 30% de los casos pediátricos no tratados presentan crisis epilépticas (a menudo de tipo epilepsia mioclónica o espasmos) durante la evolución. Las convulsiones suelen aparecer en la infancia tardía o niñez temprana como parte del deterioro neurológico progresivo.
• Alteraciones sensoriales tardías: si no se instaura tratamiento, hacia los 3-4 años puede aparecer pérdida de la visión progresiva (por degeneración retiniana u óptica) y desde aproximadamente los 5-6 años se documenta hipoacusia neurosensorial bilateral progresiva. Estas discapacidades sensoriales irreversibles son consecuencia de la prolongada deficiencia de folato en el SNC durante la ventana crítica de mielinización.
• Problemas de comunicación y espectro autista: muchos niños con deficiencia de folato cerebral presentan trastornos del lenguaje y la comunicación. Se ha observado una asociación significativa con síntomas del trastorno del espectro autista (TEA), incluyendo retraso en el desarrollo del lenguaje, conductas estereotipadas y dificultades en la interacción social pubmed. Estudios recientes indican que hasta ~38% de niños con autismo tienen concentraciones bajas de 5-MTHF en LCR (CFD concurrente) y cerca del 70% presentan autoanticuerpos anti-FRα circulantes pubmed. Estos niños con TEA asociado a deficiencia de folato suelen mostrar, además de las características nucleares del autismo, las alteraciones neurológicas (hipotonía, inestabilidad, etc.) descritas arriba en diverso grado.
• Hallazgos neurológicos adicionales: en la exploración también puede hallarse hiporreflexia o arreflexia en fases hipotónicas iniciales seguida de hiperreflexia piramidal posteriormente. Algunos niños desarrollan mioclonías (sobresaltos) además de las convulsiones mencionadas jamanetwork. Cabe resaltar que no se suelen evidenciar datos sistémicos: la ausencia de anemia u otras alteraciones hematológicas, de talla/peso normales para la edad y sin visceromegalias, orienta a un trastorno selectivo del SNC.

Neuroimagen: La resonancia magnética (RM) cerebral en casos infantiles puede ser normal al inicio, pero en aproximadamente la mitad de los pacientes no tratados se observa retardo de mielinización y posteriormente desmielinización en áreas subcorticales y periventriculares. También puede aparecer atrofia cerebral y cerebelosa difusa conforme avanza la enfermedad. A diferencia de la forma genética por mutación en transportador PCFT, la forma autoinmune no suele presentar calcificaciones de núcleos basales en la niñez. En etapas avanzadas, la RM puede semejar una leucodistrofia.

Manifestaciones psiquiátricas/conductuales: además del TEA mencionado, los niños frecuentemente exhiben irritabilidad crónica y conducta heteroagresiva, alteraciones del sueño persistentes y, en algunos casos, síntomas extrapiramidales que pueden confundirse con trastornos psiquiátricos del movimiento. No es raro que inicialmente algunos casos se etiqueten erróneamente como parálisis cerebral infantil o trastornos neurometabólicos inespecíficos antes de identificar la causa folato-dependiente. La respuesta favorable al tratamiento con folatos (ver más adelante) forma parte del perfil clínico característico.

En suma, en el niño el cuadro varía desde trastornos del neurodesarrollo (retraso mental, autismo) hasta una encefalopatía progresiva con ataxia, espasticidad, discinesias, epilepsia y pérdida sensorial si no se trata a tiempo.

En adultos (inicio en la edad adulta)

Aunque la mayoría de los casos descritos de deficiencia cerebral de folato autoinmune corresponden a población pediátrica, también se han documentado presentaciones de inicio en la adultez. En adultos, la clínica tiende a ser heterogénea y puede simular otros trastornos neurológicos más comunes, lo que dificulta su reconocimiento. Con frecuencia, estos pacientes adultos han tenido una infancia normal y desarrollan síntomas neurológicos en la mediana edad sin antecedente conocido de enfermedad folato-dependiente (a diferencia de las formas genéticas que suelen manifestarse en la niñez). Algunos hallazgos y patrones típicos en adultos son:

• Deterioro cognitivo y cambios conductuales: Un signo de presentación puede ser un síndrome demencial precoz o leve. Por ejemplo, se ha reportado un caso índice de una mujer de 58 años con pérdida progresiva de memoria de corto plazo e incapacidad para concentrarse, acompañada de cambios sutiles en la personalidad, como apatía o enlentecimiento cognitivo jamanetwork. Este deterioro cognitivo subagudo en un adulto sin causa aparente debe hacer sospechar en deficiencia de folato cerebral, entre otros diagnósticos diferenciales.
• Trastornos del movimiento: Muchos adultos con deficiencia folática cerebral presentan manifestaciones motoras. Hasta un 56% de los pacientes adultos con deficiencia folato importante exhiben algún trastorno del movimiento (parkinsonismo, corea o temblores) pubmed. Un caso reportado mostró mioclonías (sacudidas breves en brazos y piernas) de baja amplitud en una mujer adulta, sin llegar a incapacidad pero clínicamente evidentes jamanetwork. También se han descrito adultos con síndrome cerebeloso (ataxia de marcha, disartria) en alrededor del 50% de los casos severos pubmed.
• Síndrome piramidal: Aproximadamente 3/4 partes de los pacientes adultos con deficiencia grave presentan signos piramidales como espasticidad, hiperreflexia y debilidad en miembros inferiores (cuadro similar a una paraparesia espástica) pubmed. Esto puede manifestarse como dificultad progresiva para la marcha (arrastre de pies, rigidez) y a veces se confunde con esclerosis múltiple primaria progresiva u otros trastornos desmielinizantes.
• Alteraciones psiquiátricas: En adultos, además del componente cognitivo, puede haber síntomas neuropsiquiátricos inespecíficos: depresión del estado de ánimo, irritabilidad o ansiedad. Folatos bajos en SNC se han asociado con depresión mayor e incluso con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (se ha observado folato LCR más bajo en pacientes con Alzheimer que en controles) jamanetwork, por lo que es plausible que algunos pacientes con deficiencia folática cerebral presenten depresión, aunque estos síntomas pueden ser sutiles frente a las manifestaciones neurológicas. En general, la literatura de casos se centra más en lo cognitivo-motor; la afectación psiquiátrica pura es rara vez la pista inicial en adultos.
• Convulsiones: Aunque menos comunes que en niños, también se han descrito crisis epilépticas en adultos. Por ejemplo, el hermano adulto de un paciente pediátrico con esta condición presentó epilepsia mioclónica y ataxia, lo que llevó a investigar folato en LCR, hallando niveles bajos aesnet.org. Dado que las convulsiones en adultos tienen etiología amplia, la sospecha de deficiencia de folato suele surgir cuando coexisten con signos de disfunción difusa (ataxia + mioclonías + demencia subaguda, por ejemplo).
• Presentaciones secundarias: Un número significativo de adultos con deficiencia cerebral de folato tiene enfermedades neurológicas subyacentes. En una serie de 69 adultos con LCR folato bajo, 56% tenían diagnósticos primarios como trastornos mitocondriales, encefalopatía hepática crónica o calcificaciones cerebrales idiopáticas que probablemente precipitaron la caída folato-LCR pubmed. En los restantes (casos «no filiados»), se presume una causa autoinmune o desconocida. Esto significa que en adultos la deficiencia folato a menudo es secundaria a otra patología, pero cuando no se halla causa, la autoanticuerpos anti-FRα son sospechosos.

Neuroimagen en adultos: Los hallazgos radiológicos pueden ayudar a orientar. En RM cerebral, alrededor de un 32% de adultos con deficiencia de folato muestran alteraciones de sustancia blanca (leucoencefalopatía difusa o áreas de desmielinización) researchgate. Un 12% presenta calcificaciones intracraneales (por ejemplo, en núcleos basales o corteza), las cuales podrían relacionarse con depósitos de calcio por daño crónico (notar que en niños con forma autoinmune típica no se ven calcificaciones, pero en algunos adultos con déficits prolongados o etiologías mixtas sí aparecen). En aproximadamente 23% de adultos la RM es normal, lo que no descarta el diagnóstico. Un dato interesante de estudios recientes es que la espectroscopia por RM puede detectar un perfil metabólico característico: pacientes con folato LCR muy bajo tienen un cociente colina/creatina reducido en la sustancia blanca, reflejo de disminución de componentes de mielina y membrana celular pubmed. En un estudio, este hallazgo tuvo 92% de especificidad para deficiencia folato cerebral severa en adultos pubmed. Así, ante una leucoencefalopatía de causa desconocida en un adulto con signos neurológicos complejos, la combinación de lesiones de sustancia blanca + bajo cociente colina/Cr en espectroscopia sugiere déficit de folato y justifica medir 5-MTHF en LCR.

Evolución sin tratamiento: En ausencia de terapia, la deficiencia de folato en adultos puede progresar lentamente hacia una invalidez neurológica. Muchos terminan con tetraparesia espástica, ataxia severa y demencia tras años de evolución. Sin embargo, a diferencia de los niños, el curso suele ser más insidioso, acumulando déficits a lo largo de años (lo que a veces retrasa el diagnóstico al atribuirse a otras enfermedades neurodegenerativas). Dado que en adultos a menudo hay patología de base (p. ej. mitocondrial), el pronóstico depende tanto de tratar la deficiencia de folato como de controlar la enfermedad subyacente.

En síntesis, los adultos con deficiencia cerebral de folato autoinmune suelen presentar un síndrome neurológico progresivo con signos motores (piramidales, cerebelosos y/o movimientos anormales) y deterioro cognitivo variable pubmed. Aunque pueden compartir algunas características con los niños (ataxia, espasticidad, epilepsia), la forma adulta se manifiesta más como un cuadro de neurodegeneración subaguda que puede simular esclerosis múltiple, leucodistrofia tardía u otras demencias reversibles. La clave diagnóstica es reconocer la combinación inusual de síntomas y confirmar el déficit de folato en LCR.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico de sospecha se basa en la clínica anteriormente descrita (síndrome neurológico progresivo con folato sérico normal). Sin embargo, la confirmación diagnóstica de la deficiencia cerebral de folato relacionada con FRα requiere pruebas de laboratorio y gabinete específicas. Los métodos diagnósticos más importantes incluyen:

• Análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR): Medición de la concentración de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) en LCR obtenida por punción lumbar. Este es el estándar de oro para documentar la deficiencia cerebral de folato. Un nivel significativamente disminuido (p. ej., <40 nmol/L, dependiendo del laboratorio y edad) con folato sérico normal confirma el diagnóstico bioquímico de CFD. Es importante descartar simultáneamente deficiencias de vitamina B12 y elevación de homocisteína en suero para asegurar que la baja de folato es selectiva del SNC. En pacientes con clínica sugestiva, la punción lumbar debe realizarse idealmente antes de iniciar suplementación con folatos para obtener un valor fiel.
• Detección de autoanticuerpos anti-FRα en suero: La presencia de autoanticuerpos circulantes contra el receptor de folato α se puede medir mediante inmunoensayos especializados (por ejemplo, ensayos de radioligando que cuantifican anticuerpos bloqueantes de la unión de folato, o ELISA para anticuerpos de unión). Un resultado positivo apoya fuertemente la etiología autoinmune. Existen dos títulos que a menudo se reportan: el de anticuerpos bloqueadores (inhiben la unión de folato radioactivo al receptor, expresado en pmol/mL) y el de anticuerpos fijadores (IgG que se unen al receptor, en unidades de laboratorio) jamanetwork. Valores por encima de los cortes de referencia (por ejemplo, bloqueante >0.2 pmol/mL) son considerados anormales jamanetwork. En pacientes con deficiencia de folato confirmada en LCR, encontrar anticuerpos anti-FRα positivos prácticamente establece la causa (recordar que >80% de casos infantiles presentan estos autoanticuerpos pubmed). No obstante, un título negativo no descarta completamente la enfermedad, ya que se ha descrito fluctuación cíclica de los títulos (pueden negativizarse transitoriamente) mdpi.com. Por ello, si la sospecha clínica es alta y la primera determinación es negativa, podría repetirse semanas después.
• Estudios de neuroimagen: La resonancia magnética de cráneo es útil para descartar otras patologías y para apoyar el diagnóstico mostrando hallazgos compatibles: hipomielinización o desmielinización difusa, atrofia cerebelosa, o lesiones de sustancia blanca inexplicadas mdpi. La ausencia de hallazgos no excluye la enfermedad (especialmente en etapas iniciales o en casos leves). En ciertos pacientes seleccionados, la RM con espectroscopia puede proporcionar datos indirectos, como un cociente colina/creatina bajo que sugiere alteración del metabolismo de membranas por déficit folato. La tomografía computarizada (TAC) puede detectar calcificaciones cerebrales en algunos casos crónicos o etiologías genéticas (p. ej., mutación FOLR1 donde son típicas las calcificaciones gangliobasales); en la forma puramente autoinmune infantil no se esperan calcificaciones mdpi.com.
• Evaluación de marcadores relacionados: Dado que el folato cerebral influye en otras rutas metabólicas, a veces se mide en LCR la tetrahidrobiopterina (BH4) y los neurotransmisores monoaminérgicos. Un LCR con BH4 baja junto con folato bajo apoya la fisiopatología (ambas son interdependientes) jamanetwork. Asimismo, se investiga homocisteína plasmática (suele ser normal en la forma puramente de transporte, a diferencia de deficiencias sistémicas de folato o MTHFR). En sangre, folato y vitamina B12 típicamente resultan normales en este síndrome mdpi.com, lo cual ayuda a diferenciarlo de anemias megaloblásticas clásicas.
• Pruebas genéticas (diagnóstico diferencial): Si bien no son necesarias para confirmar la etiología autoinmune, en casos de deficiencia de folato en LCR se suelen descartar causas hereditarias mediante secuenciación génica dirigida: análisis del gen FOLR1 (que codifica FRα) para mutaciones de pérdida de función, y del gen SLC46A1 (transportador PCFT) si hay sospecha de malabsorción hereditaria de folato. Estas pruebas se indican sobre todo en niños con clínica neonatal o cuando no se detectan autoanticuerpos. Adicionalmente, análisis de genes como MTHFR, DHFR u otros errores metabólicos puede ser pertinente según el contexto. Identificar una mutación confirma la causa genética y orienta el manejo (aunque el tratamiento base con folinato coincide).
• Estudios de laboratorio generales: Se realizan para descartar otras etiologías: hemograma (habitualmente sin anemia ni macrocitosis en este síndrome ), perfil tiroideo (algunos niños tienen autoinmunidad tiroidea concomitante dada la expresión de FRα en tiroides), niveles de inmunoglobulinas (normalmente normales en esta entidad, a diferencia de la malabsorción congénita de folato donde pueden estar bajas mdpi.com), lactato y pruebas metabólicas básicas para evaluar trastornos mitocondriales subyacentes. Un estudio metabólico amplio puede hallar pistas de etiologías secundarias (por ejemplo, elevación de alanina o lactato sugiriendo enfermedad mitocondrial, o aciduria orgánica específica de otros errores innatos).

Diagnóstico diferencial: incluye otras causas de encefalopatía regresiva en la infancia como encefalopatías epilépticas, síndrome de Rett (donde curiosamente también se han hallado folatos bajos en LCR), leucodistrofias, déficit de neurotransmisores, parálisis cerebral, e incluso trastornos psiquiátricos primarios en adolescentes/adultos. La medición de folato en LCR es el paso definitivo para confirmar o excluir la CFD en el contexto de estos diferenciales.

Es importante enfatizar que una vez identificado un caso, se recomienda evaluar a la familia. Dado que padres asintomáticos pueden portar autoanticuerpos anti-FRα, está indicado dosificar los anticuerpos en la madre y el padre si un niño no muestra la mejoría esperada pese a terapia adecuada mdpi. Estudios recientes sugieren que anticuerpos parentales pueden influir en la recuperación del niño, posiblemente por re-exposición continua vía lactancia o por factores genéticos compartidos (ver Pronóstico).

Tratamiento actual

El enfoque del tratamiento busca corregir la deficiencia de folato en el SNC y neutralizar la causa autoinmune subyacente. Dado que se trata de un trastorno tratable, la instauración temprana de la terapia puede cambiar drásticamente el curso de la enfermedad. Las principales estrategias terapéuticas son:

• Suplementación con ácido folínico (leucovorina): Es la piedra angular del tratamiento. El ácido folínico (también llamado folinato de calcio o leucovorina) es una forma reducida de folato (5-formiltetrahidrofolato) que puede entrar al cerebro mediante transportadores alternativos (como el transportador reducido de folatos, RFC) incluso cuando el FRα está bloqueado jamanetwork.com. Se administra vía oral a dosis farmacológicas altas, típicamente 0,5 a 2 mg/kg/día, fraccionado en 1 a 2 tomas diarias, llegando en muchos casos a dosis totales de 10–30 mg/día en niños (o hasta 50 mg/día en adultos, según tolerancia) pubmed. La leucovorina logra elevar las concentraciones de 5-MTHF en LCR y revertir las manifestaciones clínicas en grado variable: en un caso adulto, 25 mg/día de folinato normalizaron el folato LCR en 6 meses (de 29 nmol/L a 68 nmol/L) y lograron remisión completa de síntomas cognitivos y mioclonías jamanetwork. En niños, la mejoría suele observarse en semanas a pocos meses: más del 60% muestran avances en comunicación y conducta autista, y porcentajes altos logran reducir ataxia (88%), signos piramidales (76%) y frecuencia de crisis (75%) con el tratamiento pubmed. Es fundamental mantener la suplementación a largo plazo, ya que la suspensión puede hacer recaer el déficit. Nota: La forma ácido fólico común (vitamina B9 oxidada) no debe usarse ya que en presencia de autoanticuerpos puede competir por el receptor y agravar la deficiencia cerebral. Siempre se prefiere folato en forma reducida (folínico o 5-MTHF).
• Dieta libre de lácteos (sin proteínas de leche de vaca): Como se mencionó, la eliminación de leche de vaca y derivados de la dieta puede reducir el estímulo antigénico que sustenta la producción de autoanticuerpos anti-FRα. Se recomienda instaurar una dieta estricta sin lácteos (sustituyendo por fórmulas o leches vegetales suplementadas en calcio) al menos por 3-6 meses y monitorear títulos de anticuerpos mdpi.com. En estudios, esta medida ha demostrado disminuir los títulos de autoanticuerpos y mejorar la respuesta clínica cuando se combina con folinato mdpi.com. Dado que muchos niños inician síntomas al introducir leche de vaca, esta intervención es especialmente relevante en pediatría. En adultos con resultados positivos para autoanticuerpos, también se puede aconsejar evitar lácteos para limitar la reactivación inmune.
• Inmunoterapia dirigida: No existe todavía un consenso claro sobre tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador en este síndrome, pero se han ensayado algunas opciones en casos refractarios. Corticosteroides o inmunoglobulina endovenosa (IVIG) podrían teóricamente disminuir los niveles de autoanticuerpos o atenuar la inflamación mediada por complemento en el plexo coroideo. Hay reportes aislados de uso de IVIG en niños con trastorno del espectro autista e inmunodisregulación (PANS/PANDAS) que simultáneamente tenían autoanticuerpos anti-FRα, mostrando cierta mejoría neuroconductual pmc.ncbi. Sin embargo, la evidencia es limitada y estos tratamientos conllevan riesgos; por tanto, no se consideran terapia estándar por el momento. En casos graves donde la respuesta al folinato es subóptima y los títulos de anticuerpos permanecen muy altos, algunos expertos han sugerido un curso de corticosteroide oral (p. ej., prednisona) para intentar reducir la producción de autoanticuerpos, o incluso terapia biológica dirigida a linfocitos B (rituximab) en un contexto de investigación. Estas intervenciones deben individualizarse y preferiblemente realizarse en centros especializados.
• Tratamiento de comorbilidades y síntomas: Muchos pacientes requieren terapia sintomática adicional. Por ejemplo, fármacos antiepilépticos para controlar las convulsiones (valproato, levetiracetam, etc., teniendo cuidado porque fármacos como carbamazepina o valproato pueden interferir con folatos mdpi.com). La terapia física y rehabilitación es clave para la espasticidad y ataxia (fisioterapia, órtesis, etc.). Algunos niños con TEA asociado se benefician de terapias conductuales intensivas que, combinadas con la mejora bioquímica, potencian su desarrollo. En adultos con parkinsonismo, podría usarse levodopa con cautela, aunque si el origen es por folato bajo, la reposición de folato en sí suele mejorar estos síntomas al normalizar la síntesis de neurotransmisores.
• Prevención en casos familiares: Un hallazgo reciente es que cuando un niño es afectado y uno o ambos padres poseen autoanticuerpos anti-FRα, el resultado del niño con folinato puede ser menos favorable mdpi. Se teoriza que los anticuerpos maternos pueden seguir pasando vía placenta en embarazos subsiguientes o incluso a través de la leche materna (aunque la IgG no se excreta abundantemente en leche, podría haber algo de transferencia). Por ello, se han propuesto medidas preventivas en familias de riesgo: en padres con autoanticuerpos, suplementar a la madre (o ambos progenitores) con dosis bajas de folínico durante el embarazo siguiente, para saturar receptores y proteger al feto mdpi.com. Esta recomendación surge de la observación de alta recurrencia de TEA y CFD en hermanos cuando ambos padres son positivos, a pesar de tratar al niño afectado mdpi.com. Aunque no es una guía formal aún, algunos expertos sugieren que padres con autoanticuerpos reciban ácido folínico profiláctico periconcepcional para reducir el riesgo en el bebé en gestación mdpi.com.

Pronóstico y evolución

El pronóstico de la encefalopatía por deficiencia de folato cerebral mediada por autoanticuerpos depende en gran medida de la edad de inicio y, sobre todo, de la precocidad del tratamiento instaurado. Se trata de una condición potencialmente grave, pero con un alto potencial de mejoría si se trata oportunamente. A continuación se delinean aspectos del pronóstico y la evolución a corto y largo plazo:

• Pronóstico en niños tratados precozmente: Si el diagnóstico se realiza en fases iniciales (por ejemplo, durante el primer o segundo año de vida) y se inicia ácido folínico de inmediato, muchos de los síntomas pueden revertir parcial o totalmente. Estudios compilando casos pediátricos muestran que aproximadamente dos tercios de los niños con TEA y deficiencia de folato tratados con folínico evidencian mejoras importantes en comunicación, interacción social e irritabilidad pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Asimismo, se logra en la mayoría cierta recuperación motora: disminuye la ataxia, mejora el tono muscular y en ocasiones retoman habilidades perdidas (por ejemplo, niños que habían dejado de balbucear vuelven a hacerlo, o que no caminaban logran dar pasos con apoyo). Sin embargo, la recuperación no siempre es completa. Niños que iniciaron tratamiento después de años de déficit pueden conservar alguna discapacidad permanente (p. ej., hipoacusia si ya había aparecido, o cierto retraso intelectual residual). La ventana terapéutica ideal es antes de que ocurran daños neurológicos irreversibles como la muerte neuronal en vías auditivas o visuales. Cuando el tratamiento se comienza antes de la aparición de síntomas sensoriales (ceguera/sordera) y se maneja durante los años críticos de neurodesarrollo, el pronóstico funcional mejora sustancialmente, permitiendo que varios niños alcancen escolarización con apoyos mínimos. En cambio, iniciar folínico tras 5-6 años de enfermedad sin tratar conlleva que algunas secuelas (epilepsia, déficits intelectuales) persistan a pesar de frenar la progresión.
• Pronóstico en adultos: En adultos, debido a que el curso es más lento, incluso tratamiento iniciado años después del inicio puede lograr mejorías significativas. Por ejemplo, la paciente de 58 años con demencia leve y mioclonías recuperó su memoria y resolución de las mioclonías tras 6 meses de folínico, volviendo esencialmente a la normalidad jamanetwork. Otro reporte menciona dos adultos jóvenes con ataxia y lesiones desmielinizantes que tuvieron «dramática mejoría clínica y radiológica» tras suplementación con folato, normalizando parcialmente incluso la RM pubmed.. Estos casos ilustran que, aun en etapas avanzadas, el cerebro adulto responde al folato con recuperación de funciones, probablemente al restituir la mielina y neurotransmisores. No obstante, al igual que en niños, si hubo daño neuronal extenso (p. ej., demencia severa antes del tratamiento), es posible que la mejoría sea parcial. De todos modos, cerca de la mitad de los adultos con deficiencia grave tratados muestran mejoría sostenida en síntomas motores y cognitivos pubmed, lo cual es notable dado que muchos eran enfermedades diagnosticadas inicialmente como neurodegenerativas irreversibles.
• Factores que empeoran el pronóstico:
  • Retraso en el diagnóstico/terapia: es el factor crítico; a mayor tiempo con folato cerebral bajo, más daño acumulado. La pérdida de hitos del desarrollo no recuperados antes de cierta edad puede volverse permanente.
  • Autoanticuerpos parentales: Estudios recientes sugieren que si el padre o la madre tienen también autoanticuerpos anti-FRα de alto título, el niño responde menos al folínico y tiende a un resultado peor mdpi. En particular, la presencia de anticuerpos en ambos padres se asoció con mal pronóstico pese a tratamiento óptimo en un seguimiento, posiblemente por una carga genética/inmunitaria mayor o por exposición continua del niño a anticuerpos (vía transplacentaria en próximos embarazos, etc.) mdpi.com. La mayoría de los padres con anticuerpos no presentan síntomas neurológicos propiamente dichos mdpi.com, pero podrían afectar a sus hijos. Por tanto, en esos casos familiares se extreman las medidas (suplementar a padres, eliminar lácteos en casa, etc.).
  • Enfermedad concomitante: en adultos, la presencia de patología neurológica subyacente (como enfermedad mitocondrial o daños isquémicos previos) puede limitar la recuperación. Aquí el pronóstico depende de controlar la enfermedad de base además del folato.
  • Mal cumplimiento terapéutico: la necesidad de tomar folínico diariamente por tiempo indefinido puede afectar la adherencia, sobre todo en adolescentes o adultos sin síntomas graves. La discontinuación del tratamiento suele conducir a recaída en semanas o meses. Por ello, la educación al paciente/familia sobre la importancia de la terapia continua influye en el resultado a largo plazo.
• Evolución a largo plazo: Con un tratamiento adecuado mantenido, muchos pacientes pueden llevar una vida relativamente normal o con mínimas limitaciones. Niños tratados a tiempo han logrado integrarse en escuelas regulares, con leve apoyo en aprendizaje. Los trastornos del espectro autista pueden atenuarse con folínico, pero algunos rasgos pueden persistir; aun así, hay documentado mejoras en el 67% de casos en síntomas globales de autismo con folinato, incluyendo atención y disminución de conductas repetitivas pubmed. En adultos, la terapia evita la progresión hacia silla de ruedas o demencia severa, preservando la autonomía. Es posible que la necesidad de folínico sea de por vida dado que los autoanticuerpos pueden persistir por años, aunque hay informes anecdóticos de disminución espontánea de títulos con el tiempo (sobre todo evitando reexposición a lácteos) mdpi.commdpi.com. En algunos casos, tras muchos años sin anticuerpos detectables, se podría intentar reducir la dosis de folínico bajo vigilancia, pero esto no es rutina.

En general, a corto plazo con tratamiento se ve mejora en meses (niños más alerta, mejor tono, adultos recuperando memoria); a largo plazo, el pronóstico es bueno si se mantiene la terapia, previniendo progresión e incluso recuperando funciones, pero varía según daños previos. Sin tratamiento, el pronóstico es muy pobre: los niños suelen quedar con discapacidad intelectual severa, epilepsia intratable y pérdida sensorial, y los adultos progresarían a estados demenciales con inmovilidad. Afortunadamente, el reconocimiento creciente del síndrome ha llevado a diagnósticos más precoces y mejores resultados en años recientes.

Hallazgos recientes y controversias en la literatura

La investigación sobre la deficiencia cerebral de folato por autoanticuerpos anti-FRα ha avanzado significativamente en los últimos años, arrojando nuevos hallazgos pero también generando debate en la comunidad médica. A continuación se resumen algunos de los hallazgos recientes más destacados y las principales controversias o puntos de discusión en la literatura actual:

• Alta prevalencia de autoanticuerpos en trastorno del espectro autista (TEA): Estudios y metaanálisis recientes han consolidado la observación de que existe un subgrupo importante de niños con TEA que presentan disfunción del folato cerebral. Según un meta-análisis de 2021, aproximadamente 71% de los niños con autismo tenían autoanticuerpos anti-FRα positivos, y ~38% mostraban niveles bajos de folato en LCR (CFD) pubmed.. Además, se encontró que los niños con TEA eran 19 veces más propensos a ser positivos a estos autoanticuerpos en comparación con niños sin TEA pubmed. Esto sugiere una conexión fisiopatológica entre la autoinmunidad al folato y cierto fenotipo de autismo (especialmente aquellos con discapacidad intelectual y síntomas neurológicos asociados). Hallazgo reciente: También se ha documentado que los hermanos de niños con autismo pueden tener autoanticuerpos anti-FRα sin síntomas, indicando posiblemente un factor genético o exposición ambiental común mdpi.
• Beneficios del ácido folínico en TEA (y debate al respecto): Paralelamente, ensayos clínicos, incluyendo varios estudios doble ciego controlados con placebo, han demostrado que la suplementación con folinato puede mejorar síntomas en niños con TEA, particularmente en aquellos con autoanticuerpos o evidencia de CFD pubmed. Se han reportado mejoras en el lenguaje expresivo y la comunicación social con tamaños de efecto medianos a grandes en algunos ensayos pubmed. Estos resultados han llevado a algunos expertos a proponer la prueba terapéutica de leucovorina en niños con autismo, especialmente si presentan retraso del desarrollo + rasgos neurológicos. Sin embargo, aquí surge una controversia: la American Academy of Pediatrics (AAP) en 2023 emitió una guía provisional afirmando que no recomienda el uso rutinario de folinato en todos los niños con autismo, dado que aunque los estudios iniciales son prometedores, consideran que la evidencia aún es limitada y se necesitan ensayos más amplios aap. La AAP señala que faltan datos para saber con precisión quiénes se benefician más, qué dosis y durante cuánto tiempo y advierte contra adoptar tratamientos no probados ampliamente. En resumen, existe un debate entre la práctica clínica de algunos especialistas que ya incorporan folinato como terapia complementaria en TEA con autoanticuerpos (apoyándose en la literatura disponible) y las posturas más conservadoras que piden más evidencia antes de generalizar su uso. Esta tensión refleja el equilibrio entre ofrecer una terapia potencialmente útil a pacientes ahora vs. esperar confirmación definitiva de eficacia y seguridad a largo plazo.
• Aprobación regulatoria y reconocimiento como enfermedad tratable: Un avance reciente es que agencias regulatorias están empezando a reconocer formalmente esta condición. En 2023, la FDA de EE.UU. tomó medidas para facilitar la disponibilidad de leucovorina específicamente para el tratamiento de síntomas en TEA asociados a deficiencia de folato cerebral fda.gov, lo cual legitima su uso en un subgrupo de pacientes. Asimismo, se han desarrollado kits de diagnóstico comercial para los autoanticuerpos FRα (a través de laboratorios especializados), aumentando el acceso a la detección.
• Controversia sobre la relación con defectos del tubo neural y folato materno: Dado que la deficiencia de folato durante el embarazo es un factor de riesgo conocido para defectos del tubo neural (DTN) en el feto, se postuló que las madres portadoras de autoanticuerpos anti-FRα tendrían mayor probabilidad de gestar bebés con espina bífida u otros DTN, debido a la interferencia con el transporte placentario de folato. Estudios iniciales encontraron autoanticuerpos en un porcentaje de madres de niños con DTN, sugiriendo una asociación nejm.org. Sin embargo, esta cuestión se volvió controvertida cuando estudios posteriores, como uno realizado en población irlandesa, no hallaron una diferencia significativa en la prevalencia de autoanticuerpos FR entre madres de niños con DTN y controles nejm.org. En ese trabajo de 2016, la presencia y títulos de los anticuerpos no se correlacionaron con embarazos afectados por DTN, poniendo en duda un vínculo causal directo. Es posible que factores genéticos y la suplementación periconcepcional de ácido fólico en la población confundan la relación. Por ahora, el tema permanece debatido: algunos investigadores siguen considerando a los anticuerpos anti-FRα un factor de riesgo para DTN (especialmente en contextos con baja suplementación de folato), mientras que otros enfatizan que la evidencia no es concluyente. Ambos bandos coinciden en la recomendación prudente de asegurar niveles óptimos de folatos en mujeres con antecedentes de hijos con DTN o autismo, independientemente del estado de anticuerpos.
• Nuevas categorías de presentación (“síndromes folato-dependientes”): La literatura reciente ha ampliado el espectro clínico reconocido de esta enfermedad. Además del síndrome infantil clásico y del adulto con deterioro neurológico, se han descrito:
  • Un síndrome neuropsiquiátrico adolescente con síntomas neurocognitivos (déficit de atención, declive escolar) y ataxia de aparición en la pubertad, asociado a autoanticuerpos FRα de menor título.
  • Casos de psicosis resistentes con folato LCR bajo que mejoran con folinato, sugiriendo que en raras ocasiones el síndrome podría manifestarse principalmente con síntomas psiquiátricos (aunque poco frecuente).
  • Asociación con síndrome de Down: investigaciones en niños con síndrome de Down encontraron tasas elevadas de autoanticuerpos anti-FRα, lo cual abre la pregunta de si parte de los déficits cognitivos en Down podrían beneficiarse de folinato. Esto aún está en exploración.
• Concordancia familiar y genética: Como mencionamos, se han identificado hasta 8 patrones familiares posibles en cuanto a presencia/ausencia de autoanticuerpos en tríos (padre, madre, hijo) mdpi.com. Esto sugiere un componente hereditario en la predisposición a desarrollar autoanticuerpos. Estudios de antígenos HLA en estos pacientes podrían esclarecer si ciertos haplotipos confieren riesgo (similar a otras enfermedades autoinmunes). Por ahora no se ha concretado un alelo HLA específico, pero la investigación continúa. También hay interés en polimorfismos de genes de folato (MTHFR C677T, etc.) que combinados con los anticuerpos puedan exacerbar el cuadro – por ejemplo, un niño con anticuerpos y genotipo MTHFR de baja actividad podría tener folatos cerebro aún más bajos. Estos matices genéticos son un campo activo de estudio.
• Seguridad a largo plazo del tratamiento con folinato: Otra pregunta abierta es si la administración crónica de altas dosis de folinato es completamente segura. Hasta ahora, los efectos adversos reportados en estudios con niños han sido leves: algo de aumento de actividad o irritabilidad en ~10%, insomnio en 8%, cefalea en 5% y algunos trastornos gastrointestinales menores pubmed. No se han visto efectos secundarios graves, y de hecho estos eventos suelen ceder reduciendo la dosis. Aun así, faltan datos de seguimiento de muchos años. La AAP, en su comunicado, señala la importancia de continuar vigilando el perfil de seguridad a largo plazo antes de recomendar folinato para todos los TEA. Por lo tanto, aunque en general se considera un tratamiento seguro y bien tolerado, se sigue de cerca la posibilidad de sobrecarga de folatos o alteraciones metabólicas sutiles con el uso crónico.
• Impulso en difusión y educación médica: Un aspecto no científico pero relevante es que en los últimos años ha habido un esfuerzo en divulgar este síndrome tratable entre pediatras, neurólogos y psiquiatras. Antes era una entidad prácticamente desconocida fuera de ámbitos especializados en errores innatos del metabolismo. Ahora, con publicaciones en revistas de alto impacto (como New England Journal of Medicine desde 2005, JAMA Neurology en 2012, etc.) pubmed y guías de práctica (por ejemplo, un consenso europeo en nutrición y metabolismo pediátrico), la conciencia sobre la deficiencia cerebral de folato está aumentando. Este cambio cultural en la medicina es crucial para que más pacientes sean identificados y tratados. Sigue habiendo controversia sobre si debe hacerse screening universal de folato-LCR en ciertos grupos (por ejemplo, todos los niños con TEA severo o con epilepsia inexplicada). Por ahora, la práctica se inclina a investigar folato cerebral cuando existan pistas clínicas concretas, dado lo invasivo de la punción lumbar.

En conclusión, la literatura reciente pinta un panorama alentador donde un trastorno neuropsiquiátrico grave pero tratable está siendo mejor comprendido. Se han identificado nuevas asociaciones (autismo, infertilidad, etc.) y al mismo tiempo surgen discusiones sobre la incorporación de tratamientos como el folinato en la práctica rutinaria aap.org. Las controversias giran principalmente en torno a cuándo y a quién tratar, así como a entender todos los factores involucrados (genéticos, ambientales). Con la continuación de la investigación – incluyendo ensayos clínicos en curso – es de esperar que en los próximos años se afiancen las recomendaciones y se esclarezcan las dudas pendientes, optimizando así el cuidado de niños y adultos afectados por la deficiencia cerebral de folato por autoanticuerpos FRα.

Referencias Bibliográficas:

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